Nature：一种基于类器官的器官再应用办法医治短肠综合征

小肠是养分排汇的次要器官，普遍切除小肠会招致排汇不良和消瘦，称为短肠综合征（SBS）。近日，日本庆应义塾年夜学医学院Toshiro Sato传授率领团队通过使用回肠衍生的类器官替代原代结肠上皮，发生了一种功效性小肠化结肠（SIC），来医治短肠综合症。相关数据于2021年2月25日在线颁发在《Nature》杂志上，这些数据为肠道类器官的再生应用提供了实际根据，并为SBS的医治提供了可行的战略。

为了测试人类小肠上皮是否具备器官重塑才能，研讨职员使用先前的异种移植办法将人类小肠类到免疫缺点小鼠的年夜肠外表（图1a）。虽然对照人类结肠类器官重修了隐窝构造，异种移植的人类回肠类器官构建了重生绒毛构造，使人遐想到小肠上皮（图1b）。透射电子显微镜证明回肠类器官异种移动物中微绒毛构造的成熟（图1c）。小肠特同性的外表分子，即蔗糖酶异麦芽糖酶和回肠钠/胆汁酸协同转运卵白（IBAT；也称为SLC10A2），仅在回肠异种移动物中表白（图1d）。此外，回肠异种移动物在隐窝绒毛样构造中发生表白淋巴管内皮受体-1（LYVE-1）的淋巴管（图1e）。相比之下，在异种结肠移动物中，淋巴管次要存在于粘膜基层（图1e）。为了确定这些乳样构造是否可以作为脂肪排汇淋巴管发扬作用，研讨职员将荧光标志胆固醇（NBD-胆固醇）打针到异种移植小鼠的直肠。免疫荧光成像显示NBD-胆固醇和淋巴管之间存在堆叠，标明脂肪的被动排汇（图1f、g）。总之，这些成果标明异种移植的人小肠类器官可能正确重修小肠上皮及其排汇相关机制。

异种移植人回肠类器官重修小鼠结肠绒毛构造，doi: 10.1038/s41586-021-03247-2

在小肠上皮器官重塑才能的鼓舞下，研讨职员选择使用年夜鼠SBS模子进一步研讨SIC可否替代小肠的功效。在将类器官稳定植入后，研讨职员对年夜鼠进行了全空肠切除术，并将类结肠拔出空肠出发点和回盲瓣之间。植入的类器官最初在结肠造口造成隐窝样构造，而且在间置手术后，造成与成熟小肠组织学相容的绒毛构造。这种反馈与人小肠类器官单层培育发生的流依赖性造成相一致，并标明裸露于肠流推进了小肠上皮的成熟，这一征象已知也产生在人体肠道。

拔出的SIC的原位杂交（ISH）和免疫组织化学阐发显示，在供体起源的荧光素酶标志上皮中存在Lgr5+和次要分解细胞类型，包含小肠特同性Paneth细胞。供体起源的上皮还包含表白蔗糖酶异麦芽糖酶和表白NPC1L1的小肠上皮细胞；这些细胞别离担任消化摄入的糖和排汇胆固醇。供体起源的杯状细胞保留了小肠粘液卵白的形式。间置结肠中残留的结肠上皮短少Paneth细胞，标明这些察看成果具备移动物特同性。为了证明移植器官的起源决议了组织的性子，研讨职员使用结肠器官反复移植手术。正如预期的那样，结肠类器官在结肠造口术后保留了其区域个性（图3d）。这些成果标明，类器官可能重修其来源的组织构造，无论上皮和上皮下组织之间的剖解不婚配。

SIC的发生，doi: 10.1038/s41586-021-03247-2

体内生物发光成像进一步证明了移植类器官的稳定植入。在一段光阴的监测中，研讨职员偶然发当初全空肠切除术后存活超过一个月的恒久存活者；这与单纯全空肠切除术后的短期存活率造成光显比照。这种通过小肠类器官移植挽救致死性SBS的初步迹象鼓舞研讨职员前瞻性地确定其医治后果。为此，研讨职员思索了几个能够影响他们对成果解释的稠浊因素。为了只管即便削减这些能够性，研讨职员以双盲法进行试验：年夜鼠承受回肠或结肠类器官移植，但手术和照顾护士职员没无意识到类器官类型（图4a）。生物发光监测证明两组移植效率雷同。值得注意的是，一切结肠类器官移植的年夜鼠在两周内都邑死失落，而回肠类器官移植招致体重加重更轻，存活率更高（图4b，c）。7只回肠类器官移植年夜鼠中有2只从肠衰竭中复原稳定，移植后存活1个月以上。恒久存活者往往有年夜面积的类器官移植（图4d），标明无效和稳定的类在发生医治效益方面的紧张性。植入的类器官也表白小肠特同性NPC1L1并联合NBD-胆固醇（图4e）。相比之下，与植入部位相邻的残存结肠上皮缺乏NPC1L1，只有少量的NBD-胆固醇被排汇，能够是通过主动扩散。SIC（而非人造结肠上皮）与对照回肠类似程度的荧光标志葡萄糖和肽联合，并用葡萄糖或肽转运体克制剂医治打消了这些效应。SIC维持神经回路和肌肉层完全的自立神经摆布。这些成果标明，类结肠通过器官植入和肠间置得到了小肠在体内的功效。

SIC对SBS模子的医治作用，doi: 10.1038/s41586-021-03247-2

这项研讨开辟了一个应用小肠类器官移植上皮细胞的新平台。研讨职员起首发现异种移植的人回肠类器官坚持了其区域身份并可在小鼠结肠中造成重生的绒毛构造。类器官单层细胞体外培育试验进一步提醒了腔内机器流在绒毛造成中的紧张作用。随后，研讨职员通过将SIC从新定位在回肠-盲肠连贯处树立了年夜鼠SIC模子，在回肠-盲肠连贯处，上皮裸露于恒定的肠腔液流。SIC具备排汇功效，能显著改善SBS年夜鼠模子的肠功效衰竭，而结肠类器官移植取代回肠类则无显著的灭亡。总的来说，该研讨为补充体外研讨和将其转化为医治致命的人类小肠疾病的鸿沟做出了突出的奉献。（100医药网 bioon）

原文出处

Sugimoto, Shinya et al. “An organoid-based organ-repurposing roach to treat short bowel syndrome.” Nature vol. 592,7852 (2021): 99-104. doi:10.1038/s41586-021-03247-2