Nature:Wnt

2021年4月15日 讯 /BIOON/在结肠情况中，调理性T细胞继续激活Wnt-β-catenin可匆匆进表观重组，使其向匆匆炎性RORγT+Treg细胞转化，其扩张与炎症性肠病（IBD）到结直肠癌（CRC）的疾病停顿相平行。

基于此，Quandt等人在《Nature Immunology》杂志颁发了题为“Wnt–β-catenin as an epigenetic switcher in colonic Treg cells”的论文，标明继续的Wnt旌旗灯号诱导β-catenin与转录因子TCF-1联合，它从结肠Treg细胞中编码匆匆炎分子基因的加强子位点置换，招致表白烦扰素（IFN）-γ和白细胞介素（IL）-17A的匆匆炎RORγt+Treg细胞积累。

除了在癌症产生（包含年夜肠癌停顿）中的已知作用外，Wnt-β-catenin通路正在成为癌症顺应性和后天性免疫反馈各个方面的调理因子。在分歧的人类肿瘤中，Wnt-β-catenin通路激活与T细胞炎症基因表白特征呈负相关标明，肿瘤微情况中的Wnt旌旗灯号是T细胞浸润和/或功效的克制因子。表白β-catenin的小鼠细胞不克不及开释趋化因子CCL4，招致树突状细胞（dc）召募缺点，细胞毒性T淋巴细胞浸润和活化削减。Treg细胞渗入肿瘤微情况也可招致抗肿瘤免疫克制。在这种环境下，浸润树突状细胞中β-连环卵白的激活与Treg细胞的增殖和活性加强无关。然而，Wnt-β-catenin旌旗灯号通过调理TCF-1依赖性克制Foxp3转录活性来限定Treg细胞的免疫克制功效。

接上去，虽然已知Treg细胞通过火化成分歧的亚群来可塑性地顺应其情况和炎症刺激，但调理这种多样性的机制仍不分明。现实上，表白其他T细胞系转录因子（例如，T-bet、GATA3和RORγT）的Treg细胞常常呈现在多种病理心理前提下。尤其是，在结肠和小肠中检测到RORγt+Treg细胞，它们踊跃参加均衡炎症反馈。乏味的是，Quandt等人标明，跟着炎症从IBD降级到CRC，β-儿茶素受体γt+Treg细胞的进行性积累也产生了，这突出了这些细胞作为晚期CRC检测的潜在标记物。该Treg细胞亚群表白年夜量匆匆炎细胞因子IL-17A、IFN-γ和坏死因子（TNF），其扩增与免疫克制活性下降无关。在人原代T细胞中，跟着Wnt-β-catenin活化和T细胞抗原受体（TCR）联合（即抗CD3和抗CD28刺激），RORγT和肠道归巢受体CCR9的表白添加，提示β-连环卵白独自稳定足以刺激匆匆炎性Treg细胞的分解。

末了，Quandt等人扣问继续的β-连环卵白旌旗灯号若何招致Treg细胞得到匆匆炎症个性。联合染色质免疫积淀和测序（ChIP–seq）以及应用测序（ATAC–seq）阐发转座酶可及染色质，他们提供了TCF-1-和Foxp3联合位点在对Treg细胞功效至关紧张的位点部门堆叠的证据。特殊是，作者提醒了TCF-1和Foxp3是若何联合开放和稳定的染色质的，染色质富含一甲基化组卵白H3K4（H3K4me1）和乙酰化组卵白H3K27（H3K27ac）标志。途径富集阐发显示TCF-1和Foxp3的共联合产生在参加17型辅助性T细胞（TH17）分解、T细胞活化和细胞因子发生的基因座的活性加强子（AE）上；是以，TCF-1和Foxp3的共联合作为Treg细胞缄默基因的转录克制子发扬作用。在继续Wnt-β-catenin旌旗灯号传导的环境下，β-catenin与TCF-1的联合招致TCF-1–Foxp3共联合基因（例如，Il17a和Ifng）的可及性添加，但焦点Treg细胞基因法式的表白没有改动。

综上所述，跟着Treg细胞可能表白传统上与其他效应T细胞系相关的匆匆炎症基因的机制的发现，这些Treg细胞的功效是否由tcr与微生物群抗原的联合所驱动的成绩呈现了。与Quandt等人描写的息肉病易感小鼠脾脏中的RORγt+Treg细胞相比，结肠中的RORγt+Treg细胞更为简单，提示它们在结肠中局部扩张，随后肠道归巢的Treg细胞遭到体系性节制。在安康个别中，微生物群能够会造成匆匆炎性RORγt+Treg和免疫克制性Treg细胞之间的比率，以试图维持一个稳态情况。然而，从IBD开端，在发育不良和年夜肠癌中进一步倒退，菌群的变动联合抗原负荷的改动和慢性粘膜毁伤可招致继续的TCR刺激，并能够开释Wnt-β-连环卵白诱导物，为添加炎症基因提供了抱负的前提通过表观重连到焦点Treg细胞法式。将来的研讨将必需树立与疾病相关的β-儿茶素受体γt+Treg细胞切实其实切本体和多样性，以及它们若何匆匆进IBD到CRC的停顿。在这方面，TCGA行列步队中Treg-TH17基因组合与结直肠癌患者生活率下降呈负相关的证据支持β-cateninhiroγt+Treg细胞对人类患者癌症早期停顿的奉献。