Nature Immunology：筋疲力尽时干细胞样T细胞的分解

2021年4月18日 讯 /BIOON/虽然已知Texstem细胞使用与急性感化或免疫跋文忆CD8+T细胞中表白的转录调理因子堆叠的转录调理因子，但它们也表示出Tex细胞特有的转录和表观特征。

基于此，传授团队在《Nature Immunology 》期刊上颁发题为“BAtCHing stem-like T cells during exhaustion”的评论论文，提醒了BACH2是该亚群的症结调理者，并解决了一个紧张的难题。

耗尽的CD8+T（Tex）细胞代表了在高和继续抗原负荷的环境下呈现的共同的功效低下的细胞谱系，而且避免在小鼠和人中根除耐久的病原体和。Tex细胞的特征在于效应功效丢失，克制性受体如法式性细胞灭亡1（PD-1）的高表白和共同的转录和表观遗传构型。在组成异质Tex细胞群的细胞亚群中，表白TCF-1的“干样”群体（Texstem）含有自我更新的祖细胞，其发生更多终末分解的Tex细胞亚群（Texterm），可能恒久维持Tex细胞库和PD-1或PD-1配体（PD-L1）查看点免疫医治后的维护性反馈。在本期“自然”中，该研讨团队提醒了转录克制因子BACH2在慢性病毒感化后树立了Texstem细胞的表观和转录景观。

接上去，该研讨团队对来自Texstem细胞和来自曾经感化淋巴细胞头绪丛脑膜炎病毒（LCMV）继续变体一周的小鼠的更终末分解的CD8+T细胞的表观和转录数据进行了荟萃阐发。该办法鉴定了几种TF，其DNA联合基序在具备差别H3K27ac含量或差可及性的基因组区域中高度富集，是以可以代表Texstem细胞分解的潜在调理剂。此中，编码转录克制因子BACH2以及TFs TCF-1和Jun的基因在Texstem细胞中也表示出更高的表白。相似于在急性病毒感化时代描写的，此中影象基因的克制许可效应T细胞应对的倒退，上述阐发标明BACH2通过克制Texterm基因来培育Texstem细胞。

末了，该研讨团队发现BACH2匆匆进Texstem细胞特征性转录特征的表白，同时克制Texstem细胞亚群内的Texterm相关基因。这包含BACH2介导的TFs上调，如Lef1，编码Lef1，通常与TCF-1一路起作用，进步了BACH2和TCF-1能够是前馈转录环的一部门的能够性，所述前馈转录环将比来激活的CD8+T细胞极化为Texstem表型并克制它们分解成Texterm细胞。乏味的是，已显示T细胞抗原受体（TCR）旌旗灯号通过翻译后修饰克制BACH2活性，这仿佛与感化后晚期存在年夜量抗原时添加的Texstem细胞分解纷歧致。能够的解释是，在高抗原负荷存在下无效诱导的PD-1和PD-L1表白反过去对消TCR旌旗灯号传导和由此发生的BACH-2活性的上游克制，从而无利于Texstem细胞分解。

综上所述，总体而言，该研讨团队的研讨证实了BACH2在Texstem谱系许诺中的症结作用，但它是若何做到这一点的？BACH2作为表观遗传调理剂；它添加与Texstem细胞命运相关的基因座的染色质可及性，同时在Texterm相关区域诱导闭合的染色质状态。例如，BACH2使得染色质在含有TFs RUNX3和BATF的联合基序的区域不行接近，后者已被证实在感化后晚期对立BACH2活性和Texstem细胞的发生。紧张的是，作者使用双敲除办法来证实，在没有RUNX3的环境下，Texstem细胞命运不受BACH2缺点的影响，标明RUNX3作用于BACH2的上游。该研讨团队还在编码TFs BLIMP-1和BATF的基因的开放染色质区域中鉴定了BACH2联合基序。如上文针对RUNX3所述，作者标明，在没有BLIMP-1的环境下，BACH2缺点招致Texstem细胞的比例不变。是以，该研讨团队的研讨提出了一个模子，此中BACH2通过拮抗通过两种分歧机制匆匆进文本细胞的TF来树立Texstem细胞许诺的最佳表观和转录景观：（1）间接克制它们的表白，如BLIMP-1和BATF的环境，（2）限定进入其监管区域，如RUNX3和BATF。鉴于TCR刺激匆匆进RUNX3活性而且RUNX3在急性感化后驱动BLIMP-1表白，该模子也与上述BACH2通过节制TCR旌旗灯号传导和上游基因表白匆匆进Texstem细胞命运的症结作用一致。值得注意的是，RUNX3已被证实可克制TCF-1和BACH2的表白[13]，这标明RUNX3能够通过缄默BACH2或TCF-1来匆匆进文本细胞分解，不然BACH2或TCF-1会匆匆进分解。（100医药网100yiyao.com）

BACH2匆匆进CD8+T细胞向Texstem细胞的分解，同时在慢性病毒感化的晚期通过表观和转录机制拮抗Texterm细胞命运。doi.org/10.1038/s41590-021-00891-8

原始出处

Labarta-Bajo, L., Zú iga, E.I. BAtCHing stem-like T cells during exhaustion. Nat Immunol 22, 274–276 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00891-8