齐鲁、宜联生物纷繁加注 下一代ADC药物若何设计？

近年来，ADC赛道继续炽热，出现出资源竞逐的场合排场。3月初，宜联生物发布，已在两个月内接踵实现3.5亿元人平易近币的A轮融资，融资召募的资金将用于公司ADC产物管线的开辟以及新型偶联药物研发平台的建设。

3月19日，齐鲁3500万美元引进的EpCAM ADC药物Vicineum已默许获批临床，拟用于非肌层浸润性膀胱癌。Vicineum的BLA于2月得到的受理，并归入优先审查，3月初向EMA递交了上市申请，无望本年岁尾获批上市。

今朝，环球已有十款ADC药物获批上市，此中，T-DM1和Adcetris已于我国上市。ADC药物次要由抗体、连贯子（Linker）和细胞毒药物（Payload）三部门构成，但一款胜利ADC药物的研发绝非复杂的加法，而是各组分调整优化的无机成果。正如可裂解linker可发生观看者效应（Bystander effect），但也毫不可漠视其在血液轮回中能够发生的更高中靶毒性。

将来，跟着技术的不时成熟和设计的日臻欠缺，ADC药物的质量和数目无望年夜幅提升，倒退前景非常广大。

一、单抗的优化

01 鼠源单抗/人鼠嵌合单抗向人源化单抗转变

部门晚期ADC药物的抗体选择鼠源单抗和人鼠嵌合单抗，如Lumoxiti和Adcetris，但非人源化单抗易被人体免疫体系辨认，惹起人抗鼠抗体反馈，招致抗体药物被免疫体系看成异源卵白疾速肃清。今朝在研的ADC药物广泛以人源化单抗为主，降服了人抗鼠抗体反馈，无效提升了抗体的亲和力。

02 亲和力逐渐提升，削减

抗体的亲和力是指抗体与抗体联合力的强弱，通罕用EC50和IC50表现。EC50是指折半效应浓度，IC50为折半克制浓度，EC50和IC50的值越小，抗体的亲和力越强，与靶点的联合才能越高。跟着抗体亲和力的提升，临床达标的最佳剂量越低，发生的反作用能够越小。

曲妥珠单抗是在HER2 ADC药物中罕用的Antibody，T-DM1、DS-8201等均使用曲妥珠单抗。荣昌生物的RC48使用Disitamab的新型抗体，EC50仅为6.4pM，远低于曲妥珠单抗20.1pM，亲和力更强。不只反作用更低，并且关于HER2低表白的早期实体瘤也有较好的临床疗效。

03 IgG4向IgG1转变

第一代ADC药物Mylotarg采取IgG4作为抗体，但IgG4分子无奈惹起Fc介导的ADCC、CDC和ADCP作用，是以在第二代和第三代ADC药物的设计中广泛采用可惹起Fc介导免疫功效的IgG1。

然则，一个悬而未决的成绩在于，ADC药物是否依赖ADCC和CDC作用，这点尚待进一步研讨。一些研讨以为ADC的单抗应尽快被靶细胞内吞，通过微管卵白克制剂和DNA克制剂发扬杀伤作用，而单抗的ADCC和CDC作用仅是如虎添翼。

二、Linker的优化

01 不行裂解向可裂解（Cleavable）转变

可裂解Linker与不行裂解linker相比，劣势在于可发扬观看者效应（Bystander Effect）。Bystander Effect是指ADC药物裂解后，细胞毒药物可穿透细胞膜进入附近的癌细胞发扬旁杀伤作用。在ADC药物的研发中，越来越多的ADC药物使用可裂解Linker，代替不行裂解Linker。

然则，可裂解Linker绝非完满。可裂解Linker存在靶外裂解危险，中靶毒性通常较不行裂解Linker更高。此外，Bystander effect能够存在“误杀”危险，即当相邻细胞为正常细胞时，细胞毒药物则会穿透细胞膜“误杀”正常细胞。对此，DolaLock Payload应运而生，DolaLock payload为一种微管卵白克制剂，DolaLock payload在靶细胞中裂解后，可穿膜发扬观看者效应。但很快DolaLock Payload便会代谢为一种照旧高效、但无奈跨膜的模式，“锁”死在靶细胞中，进而无效节制观看者效应。Mersana公司并未披露详细的技术细节，但能够与代谢的负电荷产品相关。

02 随机偶联（赖氨酸——半胱氨酸）向定点偶联转变

罕见的随机偶联包含赖氨酸随机偶联与半胱氨酸随机偶联。晚期ADC药物常采取赖氨酸随机偶联，但新一代ADC药物更常使用半胱氨酸偶联。这一转变的起因在于半胱氨酸的偶联方式较赖氨酸异质性更小，附着部位更容易预测。单个抗体上存在80-100个赖氨酸的氨基令偶联反馈出现高度随机性，形成ADC药物的高度不均一性。

定点偶联是近年来新呈现的连贯方式，无望提升ADC产物的均一性，下降体系毒性。罕见的定点偶联方式包含Thiomab、ThioBridge、非人造氨基酸技术、GlycoConnect等。但断言定点偶联代替随机偶联，或为时过早。一方面，一切的上市ADC种类均采取随机偶联，而Seattle Genetics的定点偶联产物已全体宣告失败；另一方面，定点偶联产物的DAR值较低（2-4），这象征着须搭配超高毒性的Payload，但思索到Enhertu和Trodelvy的胜利，将来的倒退趋向或者是高DAR+中等毒性的Payload组合。