研讨提醒按蚊肠道共生菌抗疟的分子机制

中国迷信院分子动物迷信杰出立异中间王四宝研讨团队在Nature Microbiology（《自然-微生物》）上，颁发题为A natural symbiotic bacterium drives mosquito refractoriness to Plasmodium infection via secretion of an antimalarial lipase（《一种肠道共生细菌通过火泌抗疟脂肪酶来驱动蚊子对立疟原虫感化》）的最新研讨结果。该研讨从我国次要疟疾序言中华按蚊肠道内发现了具备人造抗疟活性的共生——解脲沙雷氏菌（Serratia ureilytica）菌株Su_YN1，并提醒了该共生菌通过火泌抗疟卵白脂肪酶AmLip杀灭疟原虫的分子机制。该研讨为懂得按蚊肠道菌抗疟机制提供了新见解，也为从泉源阻断疟疾传达提供了新兵器。

疟疾是由疟原虫感化引发的寄生虫病。疟疾通过雌性按蚊叮咬吸血在人际间传达，风行于非洲、美洲、亚洲的寒带和亚寒带地域。人类与疟疾历经几个世纪的奋斗，而疟疾发病率和致死率仍旧较高。据天下卫生组织（WHO）申报，2014-2019年环球疟疾病例显逐年回升趋向，威逼人类的性命安康和公共卫生平安。节制泉源、堵截传达路径，是沾染病防控的治标之策。尤其在疟原虫对青蒿素在内的一切一线抗疟药均已发生耐药性的环境下，从泉源节制序言蚊虫数目，阻断和预防疟疾传达，显得尤为紧张。喷洒化学农药曾是杀蚊的无效伎俩，而跟着蚊虫抗药性和情况净化等成绩日益突出，研发阻断疟疾传达的新办法火烧眉毛。

蚊虫是年夜自然食品链中的紧张构成部门，彻底祛除蚊子来根除疟疾既不事实也对生态有益。克制蚊子体内的疟原虫或使蚊子对疟原虫发生抵制力，被以为是阻断疟疾传达的新战略。疟原虫通过蚊虫叮咬汲取疟疾患者的血液时进入蚊子肠道，年夜多半疟原虫在按蚊中肠肠腔内被克制，是以按蚊中肠是疟原虫在蚊体内发育的最年夜屏蔽，是歼灭蚊子体内疟原虫的绝佳战场。有研讨标明，肠道共生菌在按蚊抗疟上饰演症结脚色，是按蚊中肠屏蔽的紧张生物因子。然而，人们对肠道共生菌抗疟的分子机制相识甚少。

研讨中，科研团队通过对我国分歧地域往年疟疾病例风行病学查询拜访成果开展阐发，发现位于中缅边陲的云南腾冲地域当地感化疟疾病例显着低于输出性疟疾病例数。通过体外人工膜饲血感化体系，测定并比拟分歧地域中华按蚊对间日疟原虫的易理性，发现腾冲地域中华按蚊对间日疟原虫具备较高的抗性。肠道共生菌是一类与宿主虫豸在恒久互作进程中造成稳定共生关系的肠道微生物，对宿主许多心理功效具备紧张影响，是宿主安康的守护者。为了探求肠道共生菌是否在中华按蚊抗疟进程中发扬紧张作用，研讨树立了“蚊虫肠道共生细菌的富集拆散办法”，综合运用高通量测序法和体外培育办法，比拟阐发云南腾冲（YN）、江苏无锡（JS）和辽宁丹东（LN）三个代表性地域野外采集的中华按蚊肠道共生菌群的多样性和构造构成，发现沙雷氏菌属类（Serratia spp.）是我国中华按蚊的肠道焦点菌群（core gut microbiota）（图1）。通过测定比拟YN按蚊体内分歧菌株的抗疟活性，鉴定到一株解脲沙雷氏菌（Serratia ureilytica）Su_YN1可能高效克制恶性疟原虫和伯氏疟原虫在按蚊肠道内发育和感化。

研讨发现，Su_YN1通过火泌发生胞外活性物资间接杀灭疟原虫。通过提取拆散代谢产品活性身分、测定其抗疟活性，发现抗疟活性身分是卵白类物资。提取胞外卵白质，经质谱阐发（使用一株无抗疟活性的解脲沙雷氏菌Su_JS1作为对照菌株），鉴定卵白组分，并对Su_YN1特有和高表白的差别卵白编码基因别离进行敲除，测定渐变体抗疟活性变动，发现Su_YN1通过火泌一种脂肪酶卵白AmLip来裂解疟原虫（图2-3）。该研讨初次提醒了肠道共生菌通过火泌抗疟卵白活性物资间接杀灭疟原虫的分子机制。此外，研讨还发现，另一株粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）Sm_YN3通过激活按蚊肠道Toll免疫通路来直接克制疟原虫。研讨标明，两株抗疟共生在蚊群内兼具程度和垂直散播才能，可通过雄蚊交配程度传达给雌蚊，还可经雌蚊产卵垂直传给后辈，从而使该共生菌疾速扩散至蚊群中。

该研讨综合运用疾病风行病学查询拜访、微生物组学、代谢组学、学、比拟、反向学、、、寄生虫学等多学科穿插研讨伎俩，提醒了中华按蚊焦点肠道共生菌群构成，发现了肠道共生细菌在中华按蚊抗疟上发扬紧张作用；提醒了肠道共生协同序言按蚊抗疟的互作分子机制（图4），为肠道共生菌协助按蚊抗疟的因果关系提供了间接证据，拓展了人们对按蚊抗疟机制的懂得。该研讨发现的兼具人造抗疟和疾速扩散才能的肠道共生菌，为从泉源遏制疟疾风行提供了绿色防控新兵器，并对应用共生菌阻断疟疾传达的防控实践具备推进作用。

该研讨是王四宝研讨团队继倒退基于表白抗疟效应分子构建工程肠道菌来阻断按蚊传达疟疾新战略以来（PNAS，2012；Science，2017），在相关研讨偏向上取得的又一紧张结果。该抗疟卵白对寄生于人红细胞内（红内期）的疟原虫也有较好的杀疟活性（图3），是医治疟疾的潜在候选药物（已申请专利）。因为该抗疟效应卵白具备多时期杀疟活性，将无望在阻断传达和疟疾医治上发扬多重功能。(100yiyao.com）