Nature重磅｜年青的免疫细胞可以逆转苍老，研讨发现抗苍老药物紧张靶点

苍老是一种细胞周期停滞的状态，在胚胎产生、伤口愈合和预防癌症中起侧重要作用。苍老的症结驱动因素为苍老细胞（senescent cell）。苍老细胞具备“匆匆生活网络” ，可以抵制细胞凋亡或法式性细胞灭亡，是以会跟着机体苍老而累积。它们开释一系列匆匆凋亡、匆匆炎、招致干细胞功效错乱、毁坏组织、向正常细胞扩散苍老、苍老相关排泄表型（SASP）的因素。这招致了与年龄相关的疾病和慢性疾病的产生，如动脉粥样软化、2型糖尿病、枢纽关头炎、特发性肺纤维化和肝病。

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2015年，美国梅奥医学中间的James Kirkland博士在Aging Cell颁发的论文中，初次提出Senolytics（抗苍老药物）一词，特指选择性杀伤苍老细胞的药物。抗苍老药物，如达沙替尼、槲皮素和非西汀，在植物模子中发生安康益处并缩短寿命。是以，要是在人类身上是平安无效的，抗苍老药物将有愿望助老年人延迟、预防或医治多年龄和慢性疾病相关疾病。

尽管抗苍老药物可能延缓或加重许多与年龄相关的疾病，但很显明，抗苍老药物并不克不及杀死一切的苍老细胞。是以，确认哪些苍老细胞类型最有能够驱动苍老，并以之作为最紧张的医治靶点，仍旧是一个症结的成绩。

苍老与免疫苍老

在苍老的进程中，免疫体系会失去对立病原体和癌细胞的无效反馈才能，即免疫苍老。其特征为未致敏T细胞: 影象T细胞比率、CD4:CD8比率、钙介导旌旗灯号受损和胸腺萎缩等。这些变动限定了接种疫苗的无效性，添加了疾病易理性，并招致老年人灭亡。然而，关于老年免疫体系若何招致免疫苍老这个成绩，迷信界却知之甚少。

2021年5月12，美国明尼苏达年夜学的两位传授Paul Robbins和Laura Niedernhofer结合通讯，于Nature在线宣布了名为 “An Aged Immune System Drives Senescence and Ageing of Solid Organs” 的研讨论文，成果标明苍老的免疫细胞会招致全身组织毁伤，延长寿命。

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这项研讨的次要论断是内源性DNA毁伤容易影响免疫细胞，若不修复，就会招致细胞灭亡或苍老，是以苍老的免疫细胞也成为缩短安康寿命的症结医治靶标。与正常苍老一样，试验室中的苍老侵害后天免疫和顺应性免疫——特殊侵害滤泡辅助性T细胞和自然杀伤细胞的功效，并潜在地驱出发体器官的苍老。本质毁伤的机制仿佛是细胞自立性（功效丢失）和细胞非自立性（功效得到，如SASP）的联合。研讨职员总结，应用抗苍老药物靶向医治苍老免疫细胞，在克制多种老年疾病方面非常具备后劲。

在试验小鼠中，削减内切酶ERCC1-XPF的表白会毁坏DNA的毁伤修复，并在多种组织中减速内源性氧化毁伤和苍老细胞的积累。这招致一系列与苍老相关的早发性疾病与组织病理学。是以，团队在小鼠造血细胞中选择性删除了ERCC1基因，仅在免疫体系中添加内源性DNA毁伤的负担，从而仅招致免疫细胞苍老。

许多免疫细胞跟着年龄的增长而苍老，其p16和p21的表白程度添加，同时表白一种苍老相关泌表型（SASP）。通过检测细胞苍老标记物（p16和p21）以及SASP，试验发现变异小鼠的B细胞、T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞中的p16和p21显明升高。SASP在T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞中的表白异样添加。这标明缺失ERCC1所添加的内源性DNA毁伤可招致免疫细胞苍老。

研讨发现，变异小鼠的特同性免疫细胞群损耗和苍老相较于家养小鼠更为重大。在苍老进程中，家养小鼠的淋巴细胞计数稳定，而变异小鼠的B细胞（B220+CR19+）和T细胞（CD4+和CD8+）均显著削减。此外，相较于正常小鼠，变异小鼠的进行性外周白细胞削减，老年变异小鼠的脾脏中T细胞、骨髓中B细胞比例削减。值得注意的是，五个月年夜的变异小鼠的免疫细胞数目显著削减，而且跟着小鼠苍老，细胞数目持续降低，比正常小鼠降低更快。但在苍老进程中，变异小鼠与家养小鼠的变动类似。这标明造血细胞中ERCC1缺失的小鼠安康进入成年期后，免疫体系减速磨损，免疫苍老过早产生。此变动相似于家养型小鼠在苍老进程中产生的变动。

变异小鼠的后天性和顺应性免疫功效皆受损。变异小鼠与家养老年小鼠类似的是，足垫肿胀水平削减，抗KLH抗体的血净水平下降。这证实变异小鼠的细胞免疫和体液免疫功效均遭到侵害。作为安康免疫苍老的生物标记物，自然杀伤细胞介导的细胞毒性可以未经致敏就杀伤靶细胞。然而此才能在变异小鼠中异样削弱。

造血细胞中删除ERCC1基因形成免疫体系的减速老化

多处组织中的细胞苍老标记物在老年变异小鼠中表白有所添加，但在年青变异小鼠表白却不显明。这证实免疫苍老优先于外周苍老。研讨发现，免疫器官的苍老和氧化应激反馈足以形成正常器官的组织毁伤，变异小鼠详细体现为：胰腺功效阻碍标记物添加、肝和肾的侵害标记物添加、提早出现椎间盘退行性变得特征、肌肉毁伤的再生功效受损、握力下降和寿命下降。是以，非淋巴器官和组织显示重大的苍老和毁伤；证实苍老的免疫体系驱动全身的体系性苍老。