抗胆碱药莨菪碱的生物合成研讨取得停顿

莨菪碱（hyoscyamine）及其消旋体阿托品（atropine）和其衍生物东莨菪碱（scopolamine）均属于托品烷生物碱（Tropane Alkaloids， TAs），是一种临床根本药物。茄科药用动物颠茄（Atropa belladonna）是贸易化临盆TAs的次要起源，但TAs在动物体中含量低，招致其价钱昂扬。采取代谢工程技术培养高产TAs的药用动物或基于合成生物学技术临盆TAs成为相关医药行业独特谋求的紧张目的，而完成这一目的的条件是说明TAs生物合成路径的症结酶基因。国内科学家曾颁发题为Tropane alkaloid biosynthesis. A century old problem unresolved的评论文章（Humphrey O’Hagan. Natural Product Reports. 2001），以论述TAs的生物合成解析是一个世纪难题。

中国迷信院昆明动物研讨所动物化学与西部动物资本继续应用国度重点试验室人造药归天学前沿穿插团队担任人、研讨员黄胜雄在TAs的生物合成偏向继续展开研讨，并取得了紧张停顿。例如，发现了选择性高效合成三羰基戊二酸的新类型动物Ⅲ型聚酮合酶，提醒了托品烷生物碱生物合成中根本骨架造成的机理（Nature Communications， 2019， 10， 4036）；与东北年夜学传授廖志华团队单干拆散鉴定了海螺碱生物合成路径中苯乳酸UDP-糖基转移酶和海螺碱合成酶，并对其功效进行了研讨（New Phytologist， 2020， 225， 1906-1914）。

近期，该课题组与廖志华团队再次单干，采取多组学、动物分子生物学、构造生物学等多学科的研讨伎俩和办法，发现并鉴定了莨菪碱生物合成路径中催化莨菪醛天生莨菪碱的症结酶——莨菪醛脱氢酶（hyoscyamine dehydrogenase，HDH）。在此根底上，进一步对HDH的卵白晶体构造及体外酶匆匆反馈机制展开研讨，通过火子对接、症结催化残基渐变和氘原子标志试验发现，HDH是一个可能催化莨菪醛和莨菪碱双向转化的氧化还原酶。在心理前提下，HDH应用[4R-2H]NADPH作为还原力，次要发扬将莨菪醛还原为莨菪碱的催化功效（图1）。此外，较低的催化活性标明HDH能够是莨菪碱生物合成路径的限速酶，是以，在颠茄发根中过表白HDH可能年夜幅度进步莨菪碱产量。HDH的发现标记着以莨菪碱为代表的药用托品烷类化合物的生物合成路径得以完全解析，为基于合成生物学的莨菪碱药物的异源临盆奠基了根底。相关研讨结果以Biochemical and metabolic insights into hyoscyamine dehydrogenase为题，在线颁发在ACS Catalysis（2021， 11， 2912-2924）上。黄胜雄课题组的副研讨员颜一军、廖志华研讨组的博士邱飞和博士生曾俊岚为论文的独特第一作者，黄胜雄和廖志华为论文的独特通信作者。

鉴于在托品烷生物碱生物合成畛域的奉献，该课题组受Natural Product Reports副主编的约请，撰写了近100年来托品烷生物碱的生物合成研讨综述。该综述次要包含了TAs化合物在动物中的种属特同性散布以及构造多样性、晚期同位素标志喂养试验和近期的分子与生化研讨成果、TAs的合成生物学研讨近况和瞻望以及通过试验成果阐发说明了Robinson的经典托品酮化学全合成是仿生合成（图2）。该长篇综述以Tropane alkaloid biosynthesis： a centennial review为题，颁发在Natural Product Reports上（Nat Prod Rep. 2021 Feb 3. doi： 10.1039/d0np00076k）。黄胜雄课题组的博士黄建萍为论文第一作者，黄胜雄为论文通信作者。 (100yiyao.com）