CDE宣布化学药品吸入液体系体例剂药学研讨技术

　　医药网7月7日讯　为规范和指导化学药品吸入液体系体例剂的药学研讨，我中间组织制订了《化学药品吸入液体系体例剂药学研讨技术要求（征求意见稿）》。

 

　　咱们真挚地欢送社会各界对征求意见稿提出名贵意见和建议，并实时反应给咱们，以便后续欠缺。征求意见时限为自宣布之日起一个月。

 

　　请将您的反应意见发到以下分割人的邮箱：

 

　　分割人：刘晓静，姚方耀

 

　　分割方式：liuxiaojing@cde.org.cn

 

　　yaofy@cde.org.cn

 

　　感激您的参加和年夜力支持。

 

　　国度药品监视治理局药品审评中间

 

　　2021年7月2日

 

　　化学药品吸入液体系体例剂药学研讨技术要求（征求意见稿）

 

　　目次

 

　　一、前言

 

　　二、根本思索

 

　　三、处方工艺技术要求

 

　　（一）处方

 

　　（二）临盆工艺

 

　　四、雾扮装置

 

　　（一）雾扮装置的选择

 

　　（二）雾化性能研讨

 

　　（三）雾扮装置信息的提示

 

　　五、原辅包质量节制技术要求

 

　　（一）质料药

 

　　（二）辅料

 

　　（三）包装资料

 

　　六、质量研讨与节制技术要求

 

　　（一）质量研讨

 

　　（二）质量尺度

 

　　七、稳定性研讨

 

　　参考文献

 

　　一、前言

 

　　吸入液体系体例剂为经口吸入制剂的一种剂型，系指供雾化器用的液体系体例剂，即通过雾化器发生间断供吸入用气溶胶的溶液、混悬液等，吸入液体系体例剂包含吸入溶液、吸入混悬液、吸入用溶液（需浓缩后使用的浓溶液）和吸入用粉末（需消融后使用的无菌药物粉末）。现订定本技术要求，为工业界和监管机构提供对于上述吸入液体系体例剂的药学技术参考。乳液脂质体型吸入液体系体例剂暂不包含在本技术要求讨论范畴内。本技术要求实用于化学药品新药（1 类、2 类）和仿造药（3 类、4 类）上市申请，化学药品 5.1 类和 5.2 类可别离参考本技术要求中新药和仿造药的要求。新药临床实验申请可参照本技术要求的相关研讨。

 

　　本技术要求着重讨论本剂型相关的药学特别性成绩，关于普通性药学识题，申请人可参考其他相关指导准绳。本技术要求的草拟是基于以后迷信认知，跟着相关律例的不时欠缺以及药学研讨和迷信技术的不时提高，本技术要求将不时修订欠缺。

 

　　二、根本思索

 

　　本技术要求是吸入液体系体例剂药学研讨与评估的根本技术要求，除本技术要求外，申请人还可参考国际外其他对于吸入制剂的技术指导准绳。

 

　　申请人作为报告产物的义务主体，对产物的研发与临盆、质量可控性、平安性等应有全面、精确的相识，并展开响应的研讨任务。需联合产物个性，通过处方工艺与质量研讨，明白症结物料属性，确定症结工艺步调和症结工艺参数，树立无效的工艺进程节制。通过增强症结物料节制、工艺进程节制和产物质量节制等，使设计开辟的临盆工艺可能继续稳定临盆出契合预期质量要求的产物。

 

　　分歧原理、分歧型号和品牌的雾扮装置性能能够存在差别，对药液雾化后果影响较年夜，吸入液体系体例剂临床疗效与雾扮装置关系亲密。是以，申请人还应增强药液与雾扮装置的联系关系性研讨。

 

　　申请人应增强药品性命周期的治理，药品研发上市后仍需继续存眷物料属性、处方工艺、临盆设备、批量等因素对药品质量的潜在影响，不时欠缺对物料症结属性的节制、进程节制和产物质量节制，推进药品质量不时提升。

 

　　三、处方工艺技术要求

 

　　（一）处方

 

　　1、吸入液体系体例剂的处方通常以水作为介质，除活性身分外，可含有合适的辅料以改善处方的性子，罕用辅料包含浸透压调理剂、pH 调理剂、外表活性剂及金属离子螯合剂等。吸入液体系体例剂所用辅料应答呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，应优先选择吸入给药罕用的辅料，辅料的利用准绳为只管即便少用。辅料的浓度或用量应契合要求。关于未在国际外上市、改动给药路径使用或许超过惯例用量的辅料应提供吸入路径的平安性支持性根据，不克不及复杂以其他给药路径的平安性材料替代。

 

　　2、处方开辟可参考 ICH Q8 指导准绳，以制剂症结质量属性和产物个性（例如理化性子、递送个性、处方稳定性等）为指标，对处方辅料品种及其用量进行挑选和优化，同时应合理选择雾扮装置。吸入混悬液还招考虑处方华夏料药的多晶型、粒度和粒度散布、密度/悬浮才能和团聚环境，药物微粒与内包装之间的互相作用等。关于仿造药，处方中辅料品种和用量通常应与参比制剂雷同；如附带公用溶剂，应同时与参比制剂的公用溶剂处方雷同。申请人可通过查阅参比制剂地下信息（例如药品监管机构审评文件、药品阐明书、专利文献等），联合逆向工程等恰当的处方解析伎俩，对参比制剂处方进行解析，并在此根底上对处方进行合理的开辟。

 

　　3、吸入液体系体例剂通常采取单剂量包装，不使用抑菌剂。

 

　　4、应合理规则制剂的灌装量，提供确定根据。

 

　　5、适量投料（overage）：建议参考 ICH Q8 相关要求。

 

　　6、贸易化临盆拟定的制剂处方准绳上应与代表性批次（如症结临床实验批、生物等效性实验批）的处方坚持一致。

 

　　（二）临盆工艺

 

　　1、可参考 ICH Q8 进行临盆工艺开辟，并基于相关研讨确认症结工艺步调、症结工艺参数和可承受范畴，树立症结中心产物节制及进程节制。关于吸入混悬液，如需对质料药进行微粉化处置，应明白微粉化工艺及工艺参数，并存眷微粉化后质料药的相关属性，如粒度和粒度散布、晶型/无定型含量、外源性粒子等。

 

　　吸入液体系体例剂应为无菌制剂，申请人应依据选择的临盆工艺进行灭菌/无菌工艺的研讨。关于可耐受终端灭菌的吸入液体系体例剂，如依据患者获益等因素评价后选择低密度聚乙烯安瓿包装，也可以选择除菌过滤工艺。

 

　　2、制剂工艺验证通常包含临盆工艺验证、灭菌/无菌验证、包装体系密封性验证、药液与临盆组件的相容性验证等，详细可参考打针剂相关技术指导准绳。关于吸入混悬液，注意依据所选择的灭菌工艺合理进行灭菌工艺研讨和验证。

 

　　3、除特别环境外，吸入液体系体例剂上市申请注册批量可参考已宣布的《化学仿造药注册批临盆规模的普通性要求（试行）》中打针剂的相关要求。

 

　　4、贸易化临盆拟定的临盆工艺准绳上应与代表性批次（例如症结临床实验批、生物等效性实验批等）的临盆工艺坚持一致。

 

　　四、雾扮装置

 

　　（一）雾扮装置的选择

 

　　依据安装特色及原理分歧，雾扮装置可分为射流雾化器、振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾扮装置的性能不尽雷同，进而会招致临床疗效的差别。

 

　　关于新药，制剂开辟时应依据分歧雾化器的特色、雾化药物的理化性子、产物顺应症、患者年龄及病情等综合因素合理选择雾扮装置。例如，存眷雾扮装置的递送效能（将药物以粒径适宜的液滴粒子递送至肺部的效率）、对药液能够的影响（例如雾化时招致药液升温而惹起药物降解、改动药物粒度和粒度散布、吸附活性身分）、使用便当性（例如携带、荡涤不便）、儿童用药的特别要求等。

 

　　关于仿造药，申请人应充沛调研参比制剂雾扮装置相关地下信息（例如国外审评申报、阐明书、临床实验雾扮装置使用环境等），合理选择雾扮装置进行仿造药和参比制剂质量一致性的评估。

 

　　（二）雾化性能研讨

 

　　1、关于新药，研发初期应看重与药品联用的雾扮装置的研讨和挑选。报告上市时建议采取雷同的雾扮装置（例如症结临床实验使用的雾扮装置）对分歧阶段样品批次（中试/缩小批次、毒理批次、临床实验批次、注册/工艺验证批次等）进行递送速度和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等雾化个性研讨，保障样品质量可桥接。

 

　　2、关于仿造药，申请人应采取合理选择的雾扮装置进行仿造药和参比制剂的递送速度和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等递送性能的比照研讨。

 

　　3、注意进行制剂与雾扮装置需要的相容性研讨，例如考查雾化古装置对药物的吸附环境。

 

　　（三）雾扮装置信息的提示

 

　　1、申请人依据相关研讨成果，在拟定的药品阐明书用法用量项下合理添加雾化机和雾化杯的品牌、型号等雾扮装置信息，阐明本品的平安性和无效性数据（如症结性临床实验）是采取所述雾扮装置得到，提示其他品牌和型号的雾扮装置尚未在本品临床实验中使用和验证。

 

　　2、关于仿造药，如进行了临床实验，可在拟定阐明书用法用量项下添加临床研讨所用雾扮装置的提示信息。

 

　　五、原辅包质量节制技术要求

 

　　（一）质料药

 

　　制剂临盆商需联合质料药临盆工艺，依据相关指导准绳、国际外药典尺度，对质料药的质量进行充沛研讨与评价，存眷溶液的廓清度和色彩、无关物资、残留溶剂、微生物限度等查看，以知足制剂工艺和质量的节制要求；同时需存眷对致渐变杂质和元素杂质的研讨和评价。质料药内控尺度准绳上应不低于国际外现行版药典尺度。

 

　　关于用于吸入混悬液的质料药，普通还应答其晶型/粒子形状、粒度和粒度散布等加以研讨及节制。

 

　　（二）辅料

 

　　应合理订定辅料内控尺度。除特别环境外，应不低于现行中国药典要求。

 

　　（三）包装资料

 

　　1、申请人应依据药品的个性和临床使用环境选择能保障药品质量的包装资料和容器，提供包装资料的选择根据。吸入溶液/吸入混悬液/吸入用溶液罕见的包装体系为半浸透性塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采取维护性资料进行外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末罕见的包装模式为西林瓶+胶塞铝盖。

 

　　关于仿造药，包材质量和性能准绳上不得低于参比制剂，以保障药品质量与参比制剂一致。

 

　　2、间接打仗药品的包装资料和容器应契合国度药监局公布的包材尺度，或 USP、EP、JP 的要求。

 

　　3、可参照《化学药品打针剂与塑料包装资料相容性研讨技术指导准绳（试行）》《化学药品打针剂与药用玻璃包装容器相容性研讨技术指导准绳（试行）》《化学药品与弹性体密封件相容性研讨技术指导准绳（试行）》等相关技术指导准绳展开包装资料和容器的相容性研讨。

 

　　关于半浸透性的塑料安瓿包装，建议采用在安瓿瓶身上压抑凸纹、凹纹或许添加瓶尾的方式制造内包装标签。如在塑料安瓿瓶上贴签/喷油墨印字，应答贴签中的粘合剂/油墨中浸出物对药品发生的平安性危险进行研讨和评价。

 

　　六、质量研讨与节制技术要求

 

　　（一）质量研讨

 

　　1、建议依据产物个性和相关技术指导准绳迷信设计实验，提供充沛的实验材料与文献材料。

 

　　2、依据目的产物的质量详情（QTPP）确立制剂的症结质量属性（CQA），针对性地进行研讨。吸入液体系体例剂的 CQA通常包含但不限于以下研讨：性状、溶液的廓清度和色彩、pH 值、浸透压摩尔浓度、无关物资、无菌、装量/装量差别、含量、递送速度和递送总量、空气能源学粒径散布（APSD）/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等名目；吸入混悬液还应进行质料药晶型/粒子形状、粒度和粒度散布、沉降体积比/疏散光阴等研讨；吸入用粉末需进行复溶光阴的研讨。

 

　　制剂递送个性名目的查看应注意合理树立阐发办法，而且进行需要的办法学验证。应明白检测情况的温度和湿度要求。递送个性查看采取的雾化光阴和蔼流速率对测定成果存在较年夜影响，注意进行相关考查。

 

　　吸入制剂为高危险制剂，依据 ICH Q3D 规则，通过迷信和基于危险的评价来确定制剂中元素杂质节制战略，包含原辅包、临盆设备等能够引入的元素杂质。

 

　　3、报告上市时注意对分歧阶段样品批次（中试/缩小批次、毒理批次和临床实验批次（若有）、注册/工艺验证批次等）进行制剂递送速度和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等雾化个性的研讨，保障样品质量可桥接。

 

　　4、关于仿造药，同时应与参比制剂进行全面的质量比照研讨，质量比照名目应包含但不限于：性状、含量、pH 值、无关物资、浸透压摩尔浓度、递送速度和递送总量、空气能源学粒径散布（APSD）/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等；吸入混悬液仿造药还应与参比制剂进行药物粒子的晶型/粒子形状、粒度和粒度散布的比照。仿造药各项质量指标应与参比制剂无显明差别。

 

　　关于吸入混悬液、以及宽免临床实验研讨的吸入溶液等仿造药，建议在合理选择雾扮装置的根底上，采取自成品和参比制剂各至多 3 批样品（每批样品测定 10 个制剂单元）进行比照，并采取统计学办法进行数据阐发，证实样品质量的一致性。递送速度和递送总量的研讨中注意依照拟定的使用办法（例如别离采取成人形式、儿童形式、婴儿形式），考查自成品和参比制剂在递送速度和递送总量、收受接管率、药物残留、气雾损失等方面的差别。APSD 研讨中注意提供级联撞击器各层级粒子的堆积量。APSD、雾滴粒径散布等查看名目均应绘制响应的曲线图。

 

　　关于需进行临床实验研讨的吸入溶液等仿造药，基于产物个性、危险评价等进行制剂递送个性比照研讨。

 

　　（二）质量尺度

 

　　关于新药，质量尺度检测名目和限度的订定可参考 ICHQ6A。关于仿造药，根据质量应与参比制剂一致的准绳，可依据 ICH 指导准绳、国际外药典以及参比制剂多批样品检测数据等合理订定质量尺度检测名目和限度。吸入液体系体例剂质量尺度名目通常包含性状、辨别、溶液的廓清度和色彩、pH 值、无关物资、浸透压摩尔浓度、含量平均度或装量/装量差别、可见异物、不溶性微粒、无菌、含量等。吸入混悬液还包含药物粒子的粒度和粒度散布。此外，基于种类个性、汗青批次研讨数据等的危险评价，吸入混悬液需要时应将递送速度和递送总量、微细粒子剂量查看订入制剂放行尺度。

 

　　七、稳定性研讨

 

　　1、稳定性研讨普通包含影响因素实验、减速实验和恒久实验，需要时招考察中心前提下的稳定性。采取半浸透性塑料包装体系的制剂，应依据稳定性指导准绳要求，采取低湿度前提进行稳定性考查。对高温下能够不稳定的吸入液体系体例剂还应进行高温实验和冻融实验研讨。参照 ICH Q1B 要求进行光照稳定性研讨。

 

　　2、稳定性考查名目通常包含性状、溶液的廓清度和色彩、pH 值、浸透压摩尔浓度、无关物资、递送速度和递送总量、空气能源学粒径散布（APSD）/微细粒子剂量、不溶性微粒、失水率（实用于半浸透性塑料包装）、无菌、含量等。关于吸入混悬液，还应在效期末进行药物粒子的晶型、粒度和粒度散布查看，而且建议采取显微镜平分析伎俩察看药物粒子的形状变动、团聚等环境。要是制剂处方中含有抗氧剂等辅料，招考察这些辅料在稳定性研讨进程中的含质变化。稳定性考查初期和末期进行无菌查看，其他光阴点可采取包装体系密封性查看替代。

 

　　吸入液体系体例剂的稳定性应契合要求，依据稳定性研讨成果合理拟定制剂贮藏前提和无效期。关于仿造药，自成品稳定性应不低于参比制剂。吸入混悬液注意同时进行效期末自成品与参比制剂的 APSD 比照研讨，保障仿造药和参比制剂全性命周期内的质量一致性。

 

　　3、进行使用中稳定性考查，例如去除外包装后塑料安瓿药液的稳定考查（包含搁置前提实时间），依据研讨成果合理拟定开启后的贮藏前提和无效期。要是阐明书中规则产物可浓缩配伍使用，应提供相关的浓缩配伍稳定性研讨材料。明书中规则药

 

　　1.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q1A： Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003

 

　　2.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q1B： Stability Testing： Photostability Testing of New Drug Substances and Products.1996

 

　　3.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q3D： Guideline for Elemental Impurities. 2014

 

　　4.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q6A： Specifications： Test Procedures and Acceptance Criteria for new Drug Substances and New Drug Products： Chemical Substances. 1999

 

　　5.ICHSteeringCommittee，HarmonisedTripartite Guideline Q8： Pharmaceutical Development. August， 2009

 

　　6.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite GuidelineM7： AssessmentandControlofDNAReactive  （Mutagenic） Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017

 

　　7. 中国药典 2020 年版四部，公则 0111 吸入制剂。

 

　　8. 国度药品监视治理局药品审评中间.《经口吸入制剂仿造药生物等效性研讨指导准绳》（2020 年第 49 号）

 

　　9. 国度药品监视治理局药品审评中间.《化学仿造药注册批临盆规模的普通性要求（试行）》（2018 年 6 月）

 

　　10. 国度食物药品监视治理局.《吸入制剂质量节制研讨技术指导准绳》（国食药监注[2007]643 号）

 

　　11. EMA. Requirements for clinical documentation for orally inhaled products （OIP） including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled productsforuseinthetreatmentof AsthmaandChronic Obstructive Pulmonary Disease （COPD） in adults and for use in thetreatmentofasthmainchildrenandadolescents.（CPMP/EWP/4151/00 Rev.1）. 2009： https：//www.ema.europa.eu

 

　　12. EMA. Guideline on the pharmaceutical quality of inhalationandnasal（EMA/CHMP/QWP/49313/2005Corr）.2006： https：//www.ema.europa.eu

 

　　13. FDA. Nasal Spray and Inhalation Solution， Suspension andSprayDrugProducts-Chemistry，Manufacturing，and Controls Documentation. 2002： https：//www.fda.gov/

 

　　14. 《雾化吸入疗法合理用药专家共鸣（2019 年版）》.中华医学会临床药学分会.

　　

 

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