Nature Immunology：研讨提醒匆匆进T细胞进入肿瘤新战略

肿瘤免疫医治是今朝倒退最快的肿瘤医治办法之一，但今朝只有年夜约20-30%患者获益，年夜量研讨报道实体肿瘤免疫克制的紧张起因是无或少少抗肿瘤T细胞浸润，而浸润的T细胞以匆匆肿瘤的TH2或许Tregs为主。关于其潜在机制，既往研讨次要以为童稚T细胞更多地被诱导分解为免疫克制的T细胞（Treg， TH2），CTL和TH1更易被诱导凋亡等。除此之外，是否还存在着其他调控肿瘤T细胞亚群数目尚不分明，特殊是抗癌/匆匆癌T细胞亚群迁徙到才能是否有差别今朝缺乏报道。

孙逸仙留念病院宋尔卫院士、苏士成传授团队在Nature Immunology杂志在线颁发题为“Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer”的研讨结果。该研讨结果发现CTL和TH1细胞中IFN-STAT1通路转录上调了RGS1，RGS1克制了CTL和TH1细胞迁徙至肿瘤的才能。这一发现提示靶向RGS1可添加抗肿瘤T细胞的浸润，克制成长，并加强免疫医治的后果。

孙逸仙留念病院宋尔卫院士、苏士成传授是本论文的独特通信作者，黄迪医师、陈雪曼博士后、曾欣博士是本文的独特第一作者。该研讨得到国度重点研发名目、国度自然迷信基金等名目的赞助。研讨职员发现肿瘤微情况中，抗肿瘤淋巴细胞（TH1和CTL）浸润少、免疫克制型淋巴细胞（TH2）浸润多的患者预后显明较差，而形成这一征象的起因之一，是TH1和CTL迁徙到肿瘤局部的才能显明弱于TH2细胞。进一步研讨发现，这并不依赖于趋化因子及其受体的表白程度，而是由于CTL和Th1细胞中IFNγ-STAT1通路激活转录年夜量的RGS1（regulator of G-protein signaling 1），克制了趋化因子受体的功效。RGS1作为GTP酶激活卵白(GTPase accelerating proteins， GAP)，与TH1和CTL上多个G卵白偶联受体（G protein-coupled receptor， GPCR）联合，减速Gα亚基上的GTP水解成为GDP，使上游通路进入失活状态，克制了钙离子内流及ERK和AKT旌旗灯号通路，使CTL和TH1的迁徙及生活受损。而TH2细胞中，STAT1活性低，RGS1转录少，是以其迁徙才能未受影响，此消彼长，是造成抗肿瘤T细胞浸润少、匆匆T细胞浸润多这一免疫“冷”表型的紧张起因之一。

进一步，研讨职员构建了乳腺癌、肺癌的自发成瘤及莳植瘤小鼠模子，并进行过继性T细胞回输医治，通过双光子活体成像发现回输缄默RGS1的肿瘤特异CTL可无效添加CTL迁徙并浸润至肿瘤局部的才能，加强对肿瘤的杀伤，使肿瘤显明放大。另一方面，为了最年夜水平的模拟病人的肿瘤微情况以及防止同种异体反馈，该研讨选用了人源肿瘤异种移植（Patient-derived xenograft， PDX）模子，独自或结合运用免疫查看点克制剂PD-L1单抗及过继性T细胞医治。发现回输缄默RGS1的肿瘤特异CTL可使肿瘤浸润的CTL细胞显明增多，使“冷肿瘤”变为“热”，而且，结合使用PD-L1克制剂，医治后果较独自使用PD-L1克制剂更显明。

该研讨发现了匆匆进T细胞迁徙至肿瘤局部的新战略，RGS1通过克制抗肿瘤T细胞的迁徙形成免疫“冷”肿瘤的造成。RGS1是一个新的免疫医治靶点，靶向RGS1可匆匆进T细胞向迁徙并改善免疫医治疗效。 (100yiyao.com）