Nature Communications;提醒饥饿素辨认和激活饥饿素受体的分子机制

起源：上海药物所 2021-08-23 12:08

中国迷信院上海药物研讨所研讨员蒋轶/徐华强团队结合谢欣团队，在Nature Communications上，颁发了研讨论文Molecular recognition of an acyl-peptide hormone and activation of ghrelin receptor。该结果初次报道了饥饿素受体（ghrelin r

中国迷信院上海药物研讨所研讨员蒋轶/徐华强团队结合谢欣团队，在Nature Communications上，颁发了研讨论文Molecular recognition of an acyl-peptide hormone and activation of ghrelin receptor。该结果初次报道了饥饿素受体（ghrelin receptor）别离联合内源多肽激素——饥饿素（ghrelin）和匆匆成长激素开释肽-6（GHRP-6），以及Gq卵白旌旗灯号复合体的近原子分辩率构造，提醒了饥饿素受体共同的配体辨认和激活的分子机制。

食品摄取是维持人类性命最根本的运动之一，该进程次要由两类内源性激素——瘦素和饥饿素独特调控。两类激素别离发扬克制和匆匆进食欲的作用，两者的均衡独特调控机体的能量稳态。饥饿素是今朝独一已知由胃组织排泄的匆匆食欲激素。该激素通过血液轮回作用于脑垂体中的饥饿素受体，感知饥饿进而发扬匆匆食欲作用。饥饿素也是今朝独一被发当初心理状态下被脂肪酸修饰的内源多肽激素，其第三位丝氨酸可经酰基转移酶催化发生辛酰化修饰，该修饰对饥饿素辨认和激活饥饿素受体至关紧张。因为饥饿素体系紧张的心理功效，饥饿素受体也成为以后医治瘦削和等的热点靶标之一。然而，因为饥饿素与其受体复合物等症结构造的缺失，无关饥饿素辨认饥饿素受体的形式、辛酰化修饰在饥饿素辨认受体中的机制，以及饥饿素受体激活机制等症结迷信成绩尚未解决，这对懂得饥饿素的作用机制以及开辟靶向饥饿素受体的药物带来了挑战。

本研讨中，科研团队应用冷冻电镜，解析了饥饿素受体别离联合饥饿素和GHRP-6，以及上游Gq卵白两个复合物的构造，分辩率别离为2.9和3.2埃（图1a、b）。配体联合和细胞功效阐发提醒了饥饿素和GHRP-6与饥饿素受体联合口袋的准确联合形式（图1c）；证明了由受体残基I178、L181和F286构成的疏水网络在饥饿素辛酰化基团辨认中的症结作用，提出了由辛酰化基团匆匆进饥饿素在口袋的正确定位，并联合激活受体的作用模子（图1d）。研讨说明了E124和R283间激进的盐桥对稳定受体的症结作用，解释了激活多肽诱导R283向受体螺旋焦点摆动，进而激活饥饿素受体的新机制（图1e）。该研讨为懂得饥饿素受体的配体辨认和激活机制提供了精准的构造模子，并为靶向饥饿素受体的药物设计提供了新机会。(100yiyao.com）

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