JCI：提醒克制BET卵白可让功效衰竭的CAR

起源：本站原创 2021-08-23 13:51

2021年8月23日讯/100医药网BIOON/---早期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在承受踊跃的化疗方案后留下了太多“衰竭”的T细胞，使嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法更难发扬其作用。如今，在一项新的研讨中，来自美国宾夕法尼亚年夜学的研讨职员展现了若何降服这品种型的抗性，并用一种试验性的小分子克制剂从新激活这些T细胞。相关研讨成果于2021年8月

2021年8月23日讯/BIOON/---早期慢性淋巴细胞（CLL）患者在承受踊跃的化疗方案后留下了太多“衰竭”的T细胞，使嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法更难发扬其作用。如今，在一项新的研讨中，来自美国宾夕法尼亚年夜学的研讨职员展现了若何降服这品种型的抗性，并用一种试验性的小分子克制剂从新激活这些T细胞。相关研讨成果于2021年8月16日在线颁发在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文题目为“BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia”。

详细而言，这些作者提醒这种称为JQ1的试验性药物通过克制所谓的BET（bromodomain and extra terminal）卵白来改善CAR-T细胞的功效。他们证明，BET可以毁坏CLL患者中T细胞的CAR表白和症结的乙酰化组卵白功效。

这些研讨成果初次证明了这种抗性机制，并给用CAR-T细胞之类的细胞疗法医治CLL患者时提出了一种亟需的靶标。只有一小部门早期CLL患者对CAR-T细胞疗法有反馈，相比之下，80%的早期急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）患者有反馈。

论文通信作者、宾夕法尼亚年夜学微生物学助理传授Joseph A. Fraietta博士说，“为什么CAR-T细胞在这么多CLL患者中不克不及完整攻打癌细胞，这是一个必要答复的紧张成绩，以便扩展这类免疫疗法在CLL和其他癌症中的利用。咱们在这项研讨中发现，在CAR-T细胞基因改革进程中对这些‘衰竭’的T细胞进行处置，有后劲进步反馈。它为一系列十分有愿望的下一步研讨任务奠基了根底，使包含在内的进一步研讨合理化，以证实这种办法是平安和可行的。”

这些作者应用小分子克制剂和来自多名先前承受医治的患者的T细胞和靶向CD19的CAR-T细胞（下称CD19 CAR-T细胞），证实了BET卵白在下调CAR表白方面的作用，要是对BET卵白进行阻断，就可以削弱CAR-T细胞衰竭，表示为克制性受体的削减、代谢才能的加强和增殖才能的进步，淋巴细胞不良的CLL患者中从新激活的CAR-T细胞发生添加。BET卵白克制也会下降了TET2甲基胞嘧啶二氧酶的程度，TET2催化构造域的强制表白打消了BET卵白靶向在CAR-T细胞中的效劳加强作用，因而提供了一种将BET卵白和T细胞功效阻碍相联系关系在一路的机制。基于此，调控BET卵白能够会进步CAR-T细胞的疗效。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI145459。

用JQ1医治也添加了曩昔报道的CLL患者中CAR-T细胞在胜利医治时代发生的各类免疫调理细胞因子和趋化因子的程度。鉴于察看到的BET克制可从新激活CLL患者体内的功效失调的CAR-T细胞，这些作者建议将JQ1归入T细胞基因改革和扩增进程，这能够为患者发生缺点更少、效劳更强的CAR-T细胞。

论文独特作者、宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院癌症传授Bruce Levine博士说，“这项研讨奉告咱们，T细胞可以学会新的技能。这便是说，可以调整制作办法，以改善CAR-T细胞的功效，是以，原本曾经衰竭或许说功效失调的CAR-T细胞当初可以从新抖擞活气，并有能够在更多的患者中发生比曩昔更好的临床反馈。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Weimin Kong et al. . Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI145459.

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