CAR

5.

doi:10.1038/s41551-021-00779-w

在一项新的研讨中，来自美国加州年夜学圣地亚哥分校的研讨职员开辟出一种癌症免疫疗法，该疗法将超声波与癌症杀伤性免疫细胞相组合，在毁坏恶性肿瘤的同时，保留正常组织。这种新的试验性疗法显明减缓了小鼠体内实体癌肿瘤的成长。相关研讨成果于2021年8月12日在线颁发在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文题目为“Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound”。论文通信作者为加州年夜学圣地亚哥分校生物工程传授Yingxiao Wang和生物工程荣誉传授Shu Chien。 论文第一作者、Wang试验室名目迷信家Yiqian Wu说，“CAR-T细胞是如斯弱小，它们也能够攻打低程度表白靶抗原的正常组织。尺度CAR-T细胞的成绩是，它们老是处于活性状态---它们老是表白CAR卵白，以是你无奈节制它们的激活。”

FUS系列超声波诱导的靶向前列腺特同性膜抗原（PSMA）的CAR-T细胞的体外功效。图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00779-w。

为相识决这个成绩，这些作者采取了尺度的CAR-T细胞，偏重新设计了它们，使它们只在施加超声波能量时表白CAR卵白。这使得他们可能选择CAR-T细胞的基因在何处以及何时被开启。Wang说，“咱们应用超声波胜利地在体内间接节制CAR-T细胞进行癌症免疫医治。”Wang指出，使用超声波令人振奋的是，它可以穿透皮下几十厘米，是以这品种型的疗法有能够非侵入性地医治深埋在体内的肿瘤。

这些作者开辟的这种癌症免疫疗法包含将从新设计的CAR-T细胞打针到小鼠的肿瘤中，然后将一种小型超声波换能器放在肿瘤上方的皮肤区域，以激活CAR-T细胞。这种超声波换能器使用所谓的聚焦超声波束，将短脉冲的超声波能量聚焦或集中到肿瘤上。这招致肿瘤过度升温--在这种环境下，温度到达43摄氏度（109华氏度）---而不影响四周组织。这项研讨中的CAR-T细胞装备了一种只有在受热时才表白CAR卵白的基因。是以，CAR-T细胞只在施加超声波的处所表白CAR卵白。

这些作者将他们的CAR-T细胞与尺度CAR-T细胞进行了测试。在承受这种新型CAR-T细胞医治的小鼠中，只有裸露在超声波下的肿瘤遭到攻打，而身材的其他组织则不受影响。但在承受尺度CAR-T细胞医治的小鼠中，一切表白靶抗原的肿瘤和组织都遭到了攻打。

6.

doi:10.1056/NEJMc2107725

在一项新的研讨中，来自德国埃朗根-纽伦堡年夜学的研讨职员初次在一名患有重大体系性红斑狼疮（SLE）的20岁女性身上测试了颠末基因改革的CAR-T细胞疗法，发现这可使她所患的重症狼疮迅速获得缓解，在六周后没有显明的反作用。相关研讨成果颁发在2021年8月5日的NEJM期刊上，论文题目为“CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus”。

本病例申报中的这名20岁女性患者无关节炎、肾脏毁伤以及肺部和心脏的炎症。一切医治体系性红斑狼疮的尺度药物对她都不起作用。某些现有的狼疮药物通过耗费B细胞而发扬作用，但它们也没有帮忙这位女性患者。是以，Schett和他的团队转向了CAR-T细胞。他们将患者的T细胞进行基因改革使之表白的CAR可能辨认CD19，此中CD19是B细胞上的一种卵白质。正常环境下，这些B细胞发生抗体以帮忙对立感化；但在体系性红斑狼疮中，功效失调的B细胞会发生本身抗体。Schett团队发现，在承受靶向CD19的CAR-T细胞医治后的44天内，这名患者的本身抗体消逝了，她的疾病获得了缓解。

体系性红斑狼疮是一种本身免疫性疾病，可招致全身器官毁伤。论文通信作者、埃朗根-纽伦堡年夜学的Georg Schett博士说，这名女性是天下上第一个用CAR-T细胞医治的狼疮患者。这象征着在这种疗法普遍使用之前，还必要展开更多的研讨。

7.

doi:10.1038/s41591-021-01436-0

在一项新的研讨中，来自美国斯坦福年夜学医学院的研讨职员指出许多人假想的改善某些血癌医治的一箭双雕的办法，施行起来能够比之前预期的更具挑战性。相关研讨成果于2021年7月26日在线颁发在Nature Medicine期刊上，论文题目为“CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial”。论文通信作者为斯坦福年夜学医学院儿科传授Crystal Mackall博士和斯坦福年夜学医学院医学传授、骨髓移植与细胞医治主任David Miklos博士。论文第一作者为斯坦福年夜学医学院血液学研讨员Jay Spiegel博士、斯坦福年夜学癌症细胞医治中间工艺开辟与制作副主任Shabnum Patel博士和斯坦福年夜学医学院医学助理传授Lori Muffly博士。

图片来自Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-021-01436-0。

对白血病患者的研讨已标明，癌细胞通过下降其外表的CD19密度而占了下风，使得颠末基因改革的T细胞更难辨认它们。尽管还不分明淋巴瘤患者的环境是否也是如斯，但许多迷信家们推测，靶向两个或更多的癌症相关分子---比方CD19和CD22或CD20，或一切这三种分子---能够会使癌细胞更难以回避医治。

Miklos、Mackall和他们的共事们查看了已承受仅靶向CD19的尺度CAR-T细胞医治的44名年夜B细胞淋巴瘤患者。在这44人中，今朝的尺度临床测试判断39人（89%）在医治前的癌细胞外表上表白了显明的CD19程度而被以为是CD19阳性。这些年夜B细胞淋巴瘤患者中约有一半在CAR-T细胞医治后呈现了疾病好转。在这些复发的患者中，60%最初是CD19阳性的患者在复发时已转化为CD19阴性或CD19低程度，标明这些淋巴瘤细胞以白血病细胞的方式回避医治。

在进一步骤查中，这些作者应用斯坦福年夜学开辟的一种叫做流式细胞仪的技术对单个癌细胞外表上的CD19分子数目进行定量，发现起初复发的患者和医治胜利的患者之间存在显明的医治前区别。他们发现，每个癌细胞外表上有超过约3000个CD19分子的患者更有能够对CAR-T细胞医治作出优越反馈，而那些CD19分子较少的患者在看似胜利的医治后更有能够复发。

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