血管内导管同种类比照临床评估技术审查指导准绳

　　9月7日，国度药监局宣布血管内导管同种类比照临床评估技术审查指导准绳的告示（2021年第68号）。

 

　　原文如下：

 

　　国度药监局对于宣布血管内导管同种类比照临床评估技术审查指导准绳的告示（2021年第68号）

 

　　为增强医疗东西产物注册任务的监视和指导，进一步进步注册审查质量，国度药品监视治理局组织订定了《血管内导管同种类比照临床评估技术审查指导准绳》，现予宣布。

 

　　特此告示。

 

　　附件

 

　　血管内导管同种类比照临床评估技术审查指导准绳

 

　　一、前言

 

　　本指导准绳旨在帮忙和指导注册申请人展开血管内导管产物同种类比照临床评估任务，同时有助于审评机构对该类产物的临床评估进行迷信规范的审评，进步审评任务的质量和效率。

 

　　本指导准绳是对血管内导管产物同种类比照临床评估材料的普通要求，注册申请人应根据详细产物的特色对临床评估材料的内容进行空虚和细化。注册申请人还应根据详细产物的个性和比照的环境选择实用的条目。

 

　　本指导准绳是对注册申请人和审查职员的指导性文件，但不包含注册审批所波及的行政事项，亦不作为律例强制执行，要是有可能知足相关律例要求的其它办法，也可以采取，然则必要提供具体的研讨材料和验证材料。应在遵循相关律例的条件下使用本指导准绳。

 

　　本指导准绳是在现行律例和尺度系统以及以后认知程度下订定的，跟着律例和尺度的不时欠缺，以及迷信技术的不时倒退，本指导准绳相关内容也将进行适时的调整。

 

　　二、实用范畴

 

　　本指导准绳是对短期、中恒久血管内导管产物同种类比照临床评估任务的指导，本文中“同种类比照临床评估”是指《医疗东西临床评估技术指导准绳》中提出的“通过同种类医疗东西临床实验或临床使用得到的数据进行阐发评估”的评估进程。

 

　　本文中“血管内导管”是指可部门或全体拔出或植入静脉或动脉体系，用于树立血管与外界的液体或其他物资通路的单腔或多腔的管状东西，如中间静脉导管（CVC）、经外周置入的中间静脉导管（PICC）、导管头端或尖端进入中间静脉的植入式给药安装（TIAP）、外周静脉导管（PIV，或中线导管）等。不包含具备自力诊断或医治功效的导管，如血管球囊扩张导管等。

 

　　三、血管内导管同种类比照临床评估的根本准绳

 

　　同种类比照的目标在于合理的使用同种类产物的临床数据作为支持报告产物临床平安无效性的证据。是以，同种类产物与报告产物是否根本同等的比照进程，也是同种类产物临床数据在何种水平上可用于支持报告产物临床平安无效性的断定进程。《医疗东西临床评估技术指导准绳》已对同种类医疗东西的界说、断定准绳、同种类比照的评估途径、同种类临床数据的搜集办法和阐发评估办法等进行了论述，同种类比照临床评估准绳上应契合《医疗东西临床评估技术指导准绳》的要求。

 

　　血管内导管产物进行同种类比照时，选择的同种类产物应为已上市的，具备根本雷同的预期用途和类似技术特征的产物。应从预期用途、技术特征、生物学特征三个方面进行比照，优先选择同质性较高的产物。建议起首思索选择同类产物作为同种类产物，如确切有必要选择分歧品种的产物作为同种类，或必要选择多个同种类产物时，应充沛阐明理由。血管内导管的同种类比照必要综合性评估，是以除了功效完整自力的组件环境外，与每一个同种类产物进行比照时建议思索比照全体名目。

 

　　四、比照名目的根本要求

 

　　与同种类产物详细比照名目应契合《医疗东西临床评估技术指导准绳》中的要求，应此中需存眷细分名目下的以下内容：

 

　　（一）根本原理

 

　　血管内导管产物根本原理次要为树立血管与外界的液体或其他物资通路，但因为导管搁置地位以及导管头端在人体中达到的剖解学地位分歧，招致临床预期用途和危险分歧，是以需具体阐明并比照导管作用的剖解学部位，此中还应重点阐明比照导管头端达到的剖解学部位。此外，因为产物设计上的差别所带来的分歧功效，其完成功效的原理也应进行具体比照。例如特别设计的头端构型完成下降血管毁伤的原理，或带有涂层的设计削减纤维卵白黏附/导管相关性血栓的原理等。

 

　　（二）构造构成

 

　　今朝已报告注册的同类导管根本构造较固定，区别次要是分腔数目、各腔年夜小散布区别；接头品种的区别；导管头端开孔地位和数目区别、涂层的区别等。

 

　　（三）临盆工艺与制作资料

 

　　血管内导管应次要比照产物与人体间接或直接打仗的原资料，包含导管、缩短管、接头、涂层、不透射线物资等的资料化学称号。同时血管内导管的制管、分腔、头端处置、涂层等工艺会对产物性能发生影响，也能够间接影响到产物的临床平安无效性。注册申请人可阐发工艺的差别，并提交支持性材料证实差别纰谬临床发生晦气影响，也可通过报告产物本身非临床和/或临床证据评估产物是否到达要求。

 

　　（四）性能要求

 

　　血管内导管应依据产物品种，契合YY0285系列中实用的强制性行业尺度，再依据产物的设计特征比照响应的技术要求。多半环境下，行业尺度中有明白承受阈值时，该性能可不进行比照，如化学性能中的紫外吸光度、环氧乙烷残留量等名目和生物性能中的细菌内毒素等名目，其他罕用需进行比照的性能依据产物品种能够包含：

 

　　·导管尺寸（应包含内径、外径、无效长度。水合导管应提供水合前后无效长度）

 

　　·分腔环境（包含数目、形态、内径）

 

　　·头端构型（包含头端形态、开孔形状、开孔数目、开孔地位等）

 

　　·是否为水合导管

 

　　·导管刚性

 

　　·导管伸长率

 

　　·射线可探测

 

　　·耐侵蚀性

 

　　·流速（应包含各管腔、各额外压力下的流速）

 

　　·管腔标识

 

　　·间隔标识

 

　　·导管各部门峰值拉力（包含头端、管状部门、导管座或连贯器与管路之间的每个连贯处及各管状部门之间的连贯处）

 

　　·接头（包含类型、尺寸、形态等）

 

　　·座的构型

 

　　·耐压性能/爆破强度

 

　　·抗负压性能/导管瘪扁

 

　　·耐蜿蜒委顿

 

　　·涂层性能（包含涂层平均性、靠得住性、涂层功效相关指标等）

 

　　（五）实用范畴

 

　　比照应包含：实用人群、实用部位、与人体打仗方式、顺应症、实用的疾病阶段和水平、使用情况。

 

　　（六）使用办法

 

　　例如应存眷分歧导管临床使用的预处置办法的差别，导管的预处置能够包含蜿蜒、剪切、涂层激活等。再如应存眷分歧置管办法的比照，使用穿刺加X射线定位办法和心电监测下的置管术比照，配用东西、置管手术光阴和精准度会有差别。上述操作办法的差别能够招致临床的危险和受害也会有所分歧。

 

　　（七）禁忌症

 

　　依据血管内导管的品种，别离比照相对禁忌症和绝对禁忌症（如实用）。

 

　　（八）防备步伐和正告

 

　　比照包含但不限于：已知不良反馈如并发症（术中、术后）、药物相容性警示信息、与其他配用药物如消毒剂的相容性警示信息、增塑剂警示信息、能够的误操作或性能生效（如防针刺功效生效）下的处置办法等。

 

　　（九）阐明书

 

　　应重点存眷禁忌症、警示信息、操作注意事项、已知不良变乱、药物相容性的差别。

 

　　除已要求的比照内容外，必要思索报告产物和同种类产物特征添加或选择比照名目。对不实用名目应具体论述其不实用的理由。

 

　　五、差别阐发及证据提供

 

　　经与同种类产物具体比照后，一切的差别均应逐一阐发，提供支持性材料，并提交响应非临床或临床证据证实该差别纰谬产物的临床使用发生晦气影响，材料的提交模式和要求应契合《医疗东西临床评估技术指导准绳》。同类的血管内导管（如CVC间，PICC间）在性能指标方面罕见有差别，有时这些差别能够没有相对的优劣。例如，有的产物会下降导管的壁厚和峰值拉力，以求到达更高的管腔流速；也有的产物为了到达更高的爆破压力，而选用更硬质的导管资料，是以能够会添加导管末头端对血管壁的毁伤危险。是以临床评估必要综合思索产物的临床危险受害。在阐发这些差别时，起首可以通过是否契合实用的国度和/或行业尺度中性能要求阐明产物是否知足临床使用需求。第二，若差别存在于一些在国度和/或行业尺度中未给出限值的指标，注册申请人可选择采取进行雷同检测办法下实测值进行比照，也可以从是否可能知足临床使用需求的角度阐述差别是否对临床使用发生晦气影响。如流量要求，通常尺度中规则了该名目标称值允差和测定办法，但未规则流量标称值，是由注册申请人依据产物设计自界说限值，注册申请人可在雷同办法下丈量报告产物与同种类产物的实测数值进行比照，也可提供报告产物的本身数据证实其平安无效性。第三，一些未列入尺度或产物技术要求，然则对产物性能、临盆节制或临床使用极为紧张的指标也应进行比照阐发等。

 

　　六、同种类产物数据的使用

 

　　因为血管内导管完成临床功效的原理次要为树立契合临床流量需求或其他物资保送需求的人体血管与外界通路，是以在无效性方面较易通过同种类产物比照得出论断。通常环境下，除了声称具备抗感化、抗血栓功效涂层的平安、无效性外，多半环境可通过非临床数据证实与同种类产物的差别不发生晦气影响。

 

　　血管内导管的平安性指标如导管相关感化、血栓产生率等，以及上述的声称具备抗感化、抗血栓功效涂层的无效性指标，通常必要较年夜的样本量能力够得出统计学论断，而且临床终局与患者环境、手术方式、术后照顾护士慎密相关，在严谨设计的上市前临床实验中不易体现产物用于真实天下的环境。是以相较于同种类产物上市前的临床实验天生的小规模临床数据，上市后的临床利用中发生的数据更适于辅助断定产物平安性。因为产生感化、血栓的影响因素简单，在评估同种类产物临床材料时，不良变乱与导管相关性的断定描写和断定根据尤为紧张。另外风行病学数据对血管内导管产物临床使用的平安性评估具备较好的指导意义，建议注册申请人搜集最新的血管内导管或此中某一类产物的感化产生率、感化病死率等数据，与同种类产物或报告产物的已有平安性临床数据进行比照。

 

　　多半血管内导管产物临床利用普遍，使用量年夜，同时产物设计绝对成熟，比照出的差别纷歧定是繁多产物所面对成绩，而是具备雷同特征的同类产物所面对的成绩，是以同种类产物上市后的临床数据可除搜刮已选用的同种类产物临床数据外，建议对有雷同特征的同类产物进行数据搜集，从而支持报告产物的临床平安、无效性。例如，抗感化涂层的临床作用，可以通过模拟试验和/或上市前临床实验对拔管后细菌定植环境评估其抗细菌定植的后果，但削减细菌定植这一指标是否与下降导管相关感化率这一临床终局无关联，是否从而下降导管相关感化率，仅通过上市前临床实验很可贵出的论断。若注册申请人声称涂层具备下降感化的作用，可以思索使用同类涂层的血管内导管上的临床数据，联合血管内导管风行病学申报，获得恰当的证据。同种类比照临床评估是临床评估的此中一种途径，可与其他途径如临床实验等独特使用，对产物进行综合临床评估。

 

　　七、参考文献

 

　　1.《国度食物药品监视治理总局对于宣布医疗东西临床评估技术指导准绳的告示》（2015年第14号）

 

　　2.《血管内导管相关感化的预防与医治指南》（2007版）

 

　　3.《Guidance On Premarket notification [510（K）] Submission For Short-Term and Long-Term Intravascular Catheters》（1997）FDA

 

　　4.《输液医治实践尺度》美国静脉输液照顾护士协会（Infusion Nursing Society，INS）

 

　　5.Implanted Blood Access Devices for Hemodialysis- Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff；June 28， 2013；CDRH FDA.

 

　　6.《血液污染尺度操作规程》（2015版）

 

　　7.《血液透析血管通路临床实践指南》

 

　　8.《中国血液透析用血管通路专家共鸣》（第1版）

 

　　9.《血管内导管相关感化诊疗指南》IDSA（2009增补版）

 

　　八、草拟单元

 

　　国度药品监视治理局医疗东西技术审评中间。

 

　　附录1：血管内导管产物同种类比照中一些罕见情景举例

 

　　（一）分歧留置光阴的血管内导管间比照

 

　　如CVC依据置管方式和留置光阴可分为地道式和非地道式，普通环境下企业声称地道式导管植入光阴年夜于30天，部门产物植入光阴可超过1年，非地道式导管植入光阴小于30天。因为这两种产物的无效性相关的临床及非临床指标具备可比性，且临床实验中短期察看光阴点和平安性指标均雷同，是以二者可思索互相作为同种类产物。地道式导管因为在体内植入光阴长，是以在选用非地道式作为同种类产物进行比照时，还应弥补证据证实年夜于30天植入的平安无效性。

 

　　（二）带有涂层和不带有涂层的血管内导管间比照

 

　　今朝涂层按功效分次要有添加润滑性能、抗细菌定植、抗感化、抗血栓三种功效。被选用不带有涂层的血管内导管作为同种类产物时，其涂层差别是否带来晦气影响可通过带有涂层的血管内导管的本身数据或其他证据（好像种涂层临床数据等）进行证实。

 

　　（三）使用分歧次要原资料的血管内导管间比照

 

　　普通环境下分歧资料的同种血管内导管，因为其物理、化学、生物性能均必要契合YY0285系列相关尺度，同种导管间其性能具备可比性，是以分歧资料的同种导管可作为同种类产物。因为资料个性招致的差别，如资料平安性等指标可通过报告产物本身数据或其他证据，好像种资料的临床利用环境等，证实上述差别不带来晦气影响。

 

　　当难以得到同种类产物部门原资料信息时，也可将无奈进行比照的部门作为差别项，参照上述准绳提供报告产物本身数据或其他证据证实该差别不带来晦气影响。

 

　　（四）分歧临床置管操作办法的血管内导管间比照

 

　　例如PICC产物可使用惯例在X射线定位的置管术（穿刺法）和心电监测下的置管术，前者较高水平依赖于大夫的临床操作教训，后者可在导丝头端达到预期地位邻近时提供心电旌旗灯号领导。若注册申请人声称使用后者办法可能下降导管异位等术中并发症的危险，进步导管头端达到预期地位的准确度，削减手术光阴，削减大夫与患者的射线裸露光阴等，应独自提供置管无效性的证据。而二者术后CVC的临床平安无效性的评估根本与术中扶引步伐的差别无间接联系关系，是以可相互作为同种类产物。

 

　　（五）导管包产物与独自血管内导管产物间比照

 

　　普通环境下，此中血管内导管作为导管包中最次要组件，与同种独自血管内导管产物可相互作为同种类产物。导管包中的血管内导管能够颠末二次灭菌，与独自血管内导管产物此方面差别，可通过灭菌验证申报证实二次灭菌纰谬CVC发生晦气影响。导管包中的附件年夜部门已列入宽免临床实验目次，是以附件也可选用其他评估途径进行评估。

 

　　（六）植入式给药安装分歧导管头端植入地位间比照

 

　　植入式给药安装的导管头端可植入静脉、动脉、腹膜内或椎管内（鞘内/硬膜外）等部位，仅用于非血管内的顺应症的产物也可参照本指导准绳进行临床评估。导管头端植入地位分歧的产物也可以作为同种类产物进行比照，此中应重点比照顺应症、产物构造、头端构型、流量等方面的差别，提供纰谬临床使用发生晦气影响的证据。

 

　　（七）不宜作为同种类产物的环境

 

　　血液污染用CVC和输液用CVC，因为两者在顺应症、实用人群、检测名目、生物学评估、临床使用、已知不良变乱等各方面均不雷同，是两个分歧的产物，是以血液污染用CVC和输液用CVC相互不宜作为同种类产物。

 

　　附录2：血管内导管典型产物概述

 

　　（一）中间静脉导管（CVC）

 

　　CVC是指可经由颈内静脉、股静脉或锁骨下静脉等拔出中间静脉体系，用于血液污染、液体输注、抽取血样、丈量中间静脉压的血管内导管。依据置管方式可分为地道式和非地道式，依据产物构造可分为单腔、双腔、三腔等。依据其用途可分为血液污染用CVC和输液用CVC，此中前者包含血液透析、透析滤过等血液污染用CVC，后者包含输液、测压等用途CVC。

 

　　（二）经外周中间静脉导管（PICC）

 

　　PICC是指可经由外周静脉，如贵要静脉、肘正中静脉、头静脉和肱静脉等拔出中间静脉体系，用于液体输注、抽取血样的血管内导管。

 

　　（三）植入式给药安装（TIAP）

 

　　植入式给药安装或称完整植入式输液港（TIAP）（简称“输液港”）是一种恒久留置于人体内的输液安装，普通由皮下植入式输液港（以下简称“港体”）、导管两部门构成，部门产物带有自力的连贯件。此中港体与连贯件植入皮下，导管可植入静脉、动脉、腹膜内或椎管内（鞘内/硬膜外）等部位，为患者树立恒久液体通路，可经皮重复穿刺港体的打针座向人体内输注药物或抽吸体液，实用于必要进行化疗、养分支持、腹水或胸腔积液抽吸引流、痛苦悲伤治理、采血及其他临床需重复输注或抽吸的患者。

 

　　（四）静脉留置针（IV-Caths.）

 

　　静脉留置针或称静脉套管针，针芯与外衣管一同穿刺入外周静脉后，将针芯抽出，外衣管留置在血管中树立与外界的液体通路，进行输液或血样采集。普通留置光阴为72小时。

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