JCI：提醒PDE9克制剂削减瘦削机制，无望让人们在葛优躺时减肥

2021年10月11日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国约翰霍普金斯年夜学医学院的研讨职员发现，一种最初开辟进去用于医治阿尔茨海默病、精力决裂症和镰状细胞病的化学克制剂，在不改动食品摄入量或日常运动的环境下，可以削减小鼠的瘦削和脂肪肝，并改善了它们的心脏功效--在食品摄入或日常运动方面没有变动。相关研讨成果于2021年10月7日在线颁发在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文题目为“Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice”。

这些研讨成果显示，PDE9（phosphodiesterase type 9）酶的一种化学克制剂刺激细胞熄灭更多的脂肪。这产生在雄性小鼠和性激素通过切除卵巢而削减从而模拟绝经期的雌性小鼠身上。众所周知，绝经后的女性腰部四周瘦削的危险添加，并有血汗管和代谢疾病的危险。克制PDE9并没有在领有卵巢的雌性小鼠身上惹起这些变动，是以雌激素状态在这项研讨中很紧张。

论文通信作者、约翰霍普金斯年夜学医学院心脏病学传授David Kass博士说，“今朝，还没有一种药丸被证实对医治重大瘦削无效，然而这类瘦削是一个环球性的安康成绩，它添加了许多其他疾病的危险。使咱们的发现令人兴奋的是，咱们发现了一种激活小鼠脂肪熄灭的口服药物，以削减瘦削和脂肪在肝脏和心脏等器官中的沉积，从而招致疾病；这是新的发现。”

这项新的研讨是在Kass试验室在2015年申报的一项研讨任务---初次发现PDE9酶存在于心脏中，并匆匆进引发的心脏病---之落后行的。阻断PDE9会添加一种称为环状GMP（cGMP）的小分子的数目，而cGMP接着会节制整个身材的细胞功效的许多方面。PDE9与另一种叫做PDE5的卵白存在同源关系；PDE5也节制cGMP的发生，并被诸如伟哥（Viagra）之类的药物所阻断。PDE9的克制剂是试验性的，以是今朝还没有药物称号。

基于这些成果，这些作者猜想克制PDE9能够会改善血汗管代谢综合征（cardiometabolic syndrome, CMS），这是一种罕见的疾病组合，包含；高血糖、胆固醇和甘油三酯；以及身材脂肪过多，尤其是腰部四周。医学专家以为CMS是一种年夜风行病，是心脏病、、2型、癌症和COVID-19的次要危险因素。

尽管PDE9克制剂仍旧是试验性的，但它们曾经被几家制药公司开辟进去，并在人类身上测试，用于医治阿尔茨海默病和镰状细胞病等疾病。这项新的研讨使用的是公司制作的PDE9克制剂：PF-04447943，该克制剂起首被用于阿尔茨海默病的测试，但终极放弃了这一用途。在两项申报的之间，超过100名受试者承受了这种药物，而且发现它的耐受性优越，没有重大的不良反作用。今朝，一种分歧的PDE9克制剂正在进行医治人类心力弱竭的测试。

为了测试PDE9克制剂对瘦削和CMS的影响，这些作者让小鼠承受高脂肪饮食，招致其体重翻倍，四个月后呈现高血脂和。一组雌性小鼠的卵巢被手术切除，并且此中的年夜多半小鼠的心脏也被施加了压应力（pressure stress），以更好地模拟CMS。然后，这些小鼠被指定在接上去的六到八周内口服PDE9克制剂（药物组）或抚慰剂（抚慰剂组）。

在没有卵巢的雌性小鼠（绝经后的模子）中，药物组和抚慰剂组的体重变动中位数差别为-27.5%，在雄性为小鼠中，这一差别为-19.5%。这两组的瘦体重（lean body mass，也称为去脂体重）都没有改动，日常食品摄入或身材运动也没有改动。PDE9克制剂下降了血液中的胆固醇和甘油三酯，并将肝脏中的脂肪削减到在正常饮食的小鼠中发现的程度。心脏在PDE9克制剂的作用下也获得了改善，与抚慰剂相比，射血分数（掂量每次膨胀时分开心脏的血液百分比）绝对进步了7%～15%，心脏质量（瘦小）添加削减了70%。心脏质量（heart mass）的添加是异常心脏应激的证据。然而，PDE9克制剂下降了这一点，标明心脏蒙受的应激削减了。

提醒PDE9克制剂减肥机制，图片来自Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI148798。

这些作者发现，PDE9克制剂通过激活一种称为PPARa的脂肪代谢主调理因子而发生这些后果。通过刺激PPARa，节制将脂肪摄入细胞中并将它们用作燃料的卵白的基因程度普遍添加。当PPARa在细胞或整个植物中被阻断时，PDE9克制对瘦削和脂肪熄灭的影响也会消逝。他们发现雌激素通常发扬着PPARa对女性脂肪调理的这一作用，但当它的程度像绝经后那样降低时，PPARa对换节脂肪变得加倍紧张，是以PDE9克制的后果更年夜。

论文第一作者、约翰霍普金斯年夜学医学院助理研讨员Sumita Mishra注意到，“这种试验性药物（PF-04447943）对领有卵巢的雌性小鼠没有利益，这一发现标明这些性激素，特殊是雌激素，曾经到达了克制PDE9刺激脂肪熄灭的后果。绝经期下降了性激素程度，它们对脂肪代谢的节制随之转移到遭到PDE9调控的PPARa卵白上，以是这时进行药物医治是无效的。”