融合抑制剂在HIV感染的关键环节安全有效

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的全身性疾病。根据UNAIDS发布的《2021艾滋病防治全球进展报告》，到2020年，全球有3770万人感染艾滋病毒，其中包括170万名0-14岁的儿童，全球约有68万人死于艾滋病相关疾病。截至2020年底，全球约有2750万人正在接受抗逆转录病毒治疗。

艾滋病的主要病因是HIV病毒侵入人体免疫系统，感染CD4 T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。主要表现为CD4 T淋巴细胞数量不断减少，最终导致人体细胞免疫功能不足，引起各种机会性感染和肿瘤。未经治疗的感染者在疾病晚期容易并发各种严重感染和恶性肿瘤，最终导致死亡。HIV病毒进入人体后，在24 ~ 48小时内到达局部淋巴结，约5天即可在外周血中检测到病毒成分，进而导致病毒血症和急性感染，表现为CD4 T淋巴细胞在短时间内快速短暂减少(正常人体内CD4细胞数量为3360500-1600//L)。

艾滋病病毒侵入人体的复制过程

基于大量的研究成果，全球抗艾滋病领域达成了“发现即治疗”的共识，确立了抗逆转录病毒治疗维持病毒学抑制、预防病毒传播、减少艾滋病相关疾病、提高生活质量、延长患者寿命的核心目标。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)是一种鸡尾酒疗法，其中三种或多种抗病毒药物一起用于治疗艾滋病。这种疗法的应用可以减少单次用药引起的耐药性，最大限度地抑制病毒的复制，部分甚至完全恢复受损的免疫功能，从而延缓病程，延长患者寿命，提高生活质量。迄今为止，全球已有30多种抗艾滋病药物上市。根据药物靶点的不同，这些抗病毒药物主要分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)、融合抑制剂(FIs)、CCR5受体拮抗剂等。

核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)是第一个被批准的抗HIV药物，它通过竞争性抑制天然核苷和HIV-1逆转录酶的结合来阻止病毒DNA链的延伸和复制。长期用药仍是NRTIs的主要问题，如药物超敏反应、肾功能不全、骨代谢异常等。

非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)与逆转录酶结合，抑制酶活性，从而阻断HIV病毒的复制。NNRTIs具有很强的抗病毒活性，但其临床应用受到不良反应、药物相互作用和低耐药屏障的限制。NNRTIs通过细胞色素P450酶(CYP450)代谢，主要包括中枢神经系统(CNS)症状、肝毒性、皮疹、抑郁、失眠等精神障碍。NNRTIs耐药屏障较低，易发生交叉耐药，是目前耐药率最高的抗HIV药物。

蛋白酶抑制剂(PIs)可以通过抑制蛋白酶的水解活性来阻止病毒前体蛋白的裂解和成熟感染性病毒颗粒的形成。PIs抗病毒活性强，耐药屏障高，但具有特异性，包括血脂异常、胰岛素抵抗、高血糖和脂代谢紊乱。此外，PIs主要通过P450酶代谢，P450酶是CYP3A4的抑制剂。药物相互作用很常见，这也可能增加艾滋病毒阳性血友病患者的出血风险。

整合酶抑制剂(INSTIs)又称整合酶链转移反应抑制剂，通过竞争性结合整合酶的活性位点，抑制病毒互补脱氧核糖核酸(cDNA)整合到宿主基因组的链转移环节，从而阻断HIV病毒的复制。INSTIs抗病毒效果显著，能迅速降低病毒载量(HIV-RNA)，一般耐受性良好。Instis已成为发达国家的一线药物。整合酶是抗艾滋病治疗的有效靶点之一。

融合抑制剂(FIs)是一种新型抗逆转录病毒药物。HIV-1融合抑制剂是一种天然或合成的多肽，通过与gp41功能区结合来抑制其促进融合的功能。以HIV-1跨膜糖蛋白gp41为靶点，作用于病毒生命周期最早期的关键环节，干扰HIV与宿主细胞的粘附或融合。FIs在临床治疗中表现出良好的疗效和安全性。近年来，随着膜融合过程分子机制和gp41功能研究的深入，针对gp41不同功能区的新型融合抑制剂分子被发现，成为近年来的主要研究热点之一。

CCR5受体拮抗剂通过抑制CCR5辅助受体与病毒包膜蛋白gp120的结合来阻断病毒进入宿主细胞。临床使用中易暴露，治疗前需进行病毒趋向性检测，在一定程度上限制了其临床使用。

随着鸡尾酒疗法在临床上的应用和推广，艾滋病已经从一种高死亡率的传染病转变为一种需要终身治疗的慢性病。鸡尾酒疗法需要每天服用，有些药物需要每天服用2-3次，服用频率较高。其缺点是同时服用多种药物会导致药食相互作用，长期治疗必然带来毒副作用和耐药病毒。此外，用药依从性也是一个严重的问题。经过多年高效的日常抗逆转录病毒治疗，许多患者出现治疗疲劳，只有不到2/3的患者能够保持最佳病毒学抑制所需的90%的用药依从性。