肝纤维化:由细胞外小泡介导的窦周间隙细胞间通讯

来源：原创网站2021-11-29 13:13

肝脏复杂的功能活动被精心安排，这是由于所有实质细胞和非实质细胞之间结构良好的串扰。肝脏中不同细胞类型释放的细胞外小泡(EV)旁分泌相互作用是细胞间重要的通讯工具。

肝脏复杂的功能活动被精心安排，这是由于所有实质细胞和非实质细胞之间结构良好的串扰。肝脏中不同细胞类型释放的细胞外小泡(EV)旁分泌相互作用是细胞间重要的通讯工具。在正常肝脏中，静止肝星状细胞释放的EV调节细胞再生、存活、细胞分化、细胞迁移和免疫反应。慢性肝损伤后，HSC被激活，获得MFBs样表型，异常分泌细胞外基质蛋白，形成纤维瘢痕。

为了维持受损肝脏的病理状态，活化的肝星状细胞分泌含有促纤维化成分的特异性内皮细胞，这些细胞与肝细胞、静止的肝星状细胞、肝窦内皮细胞和库普弗细胞在窦房结周围和窦房结内相互作用。活化的HSC分泌富含miR-192、血小板衍生生长因子受体和凋亡信号调节激酶1的EV，通过雷帕霉素和Rho相关蛋白激酶1信号轴的机制靶点激活静止的HSC，称为“水平转移过程”。同时，来源于肝细胞和富含转化生长因子-Toll的外体的受损促炎(miR-19a和-192)分别激活枯否细胞和造血中的Toll样受体-9和-3，从而获得纤维化表型。

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每年，全球约有120万人死于肝病，占全球死亡总数的3.5%。急性肝损伤通常是可逆的，而慢性肝损伤通常会导致肝脏炎症、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。慢性肝损伤和持续的炎症过程刺激纤维化，导致肝硬化、HCC病和随后的肝功能衰竭。

目前，全世界有15亿人受到任何形式的慢性肝病的影响(CLD)。肝纤维化被认为是肝脏结构恶化的交汇点。近年来，由于肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性酒精摄入、代谢综合征等原因，肝硬化的发病率及其相关死亡率明显上升。

肝细胞来源的外泌体调节邻近肝细胞和非实质细胞的再生和修复，如肝星状细胞、肝窦内皮细胞、枯否细胞或浸润性免疫细胞。肝星状细胞、肝星状上皮细胞和胆管细胞也分泌外泌体，调节肝损伤时的肝脏重构。

而慢性肝损伤后，肝细胞分泌含有几种纤维化信号分子的外泌体，进而激活其他肝细胞在窦周间隙传播一系列纤维化信号。此外，越来越多的证据也证实了肝病及其进展往往与起源于或转移到肝星状细胞和存在于窦周间隙的其他细胞的细胞外小泡有关。

因此，本文重点介绍造血细胞外泡在肝纤维化过程中的作用及其与窦周环境中细胞群的相互作用。

受损肝细胞合成的细胞外小泡的生物发生和类型

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有证据表明，来自qHSC的EV具有抗纤维化作用，而来自AHSC的EV含有多种成纤维蛋白、脂质和核酸，如mRNA、miRNA和lncRNA。在受损肝脏的窦周间隙，AHSC通过各种细胞间和细胞内通讯途径靶向各种类型的肝细胞，包括肝细胞、qHSCs、LSECs和Kupffer细胞。同时，来自不同细胞来源的EV激活qHSCs，获得类MFBs表型。

然而，qHSC释放的EV是正常肝脏窦周间隙稳态细胞间和细胞内通讯的重要介质。到目前为止，我们对这个过程的认识还处于初级阶段。因此，有必要在未来的研究中深入了解EVS病的发生、转归、释放和分子功能调控机制，从而有效解决其治疗用途或在进一步临床应用中进行分析。(100yiyao.com)

参考

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