新一代非共价BTK抑制剂！吡托布鲁替尼在CLL/SLL/MCL患者中表现出很强的疗效 这些患者未能使用共价BTK抑制剂进行治疗！

2021年12月26日/Loxo肿瘤科，/bion/-(礼来公司)研发部门近日发布了靶向抗癌药物pitorutinib(Loxo-305)在全球1/2期BRUIN中治疗慢性淋巴细胞(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的最新临床数据。Pirtobrutinib是一种研究型、高选择性、非共价和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。

数据显示，以前接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者的总缓解率(ORR)为68%，随访12个月或更长时间的患者的ORR增加到73%。无论停用BTK抑制剂的原因或BTK突变状态如何，ORR都是一致的。在之前接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中，ORR为51%；在以前没有接受过BTK抑制剂的MCL患者中，ORR为82%。

BRUIN是之前接受过现代标准护理(包括BTK和BCL2抑制剂)的最大的CLL/SLL患者群体。在这一现实世界的复发/难治患者群体中，pirtobrutinib继续表现出很强的活性，长期治疗显示出良好的安全性。随着随访时间的延长，在这个以前接受过大量治疗的CLL/SLL人群中观察到了持续疾病控制的证据。目前，接受共价BTK和BCL2抑制剂的患者没有循证治疗选择。pirtobrutinib有潜力为这些CLL/SLL患者和以前接受较少方案的患者提供有意义的新治疗。

就MCL而言，自上次数据分析以来，能够接受评估并接受BTK抑制剂治疗的患者数量增加了一倍，观察到的缓解率几乎相同。共价BTK治疗后的新治疗方案代表了一个迫切的未满足的医疗需求。在pirtobrutinib治疗中观察到的持续缓解率表明，在共价BTK治疗后，该药物有可能为MCL患者提供显著的临床进展。

妥布替尼的化学结构式(图片来源：pubchem)

截至2021年7月16日，该研究纳入了618名患者，包括296名CLL/SLL患者、134名套细胞淋巴瘤(MCL)患者和188名其他B细胞恶性疾病患者。疗效数据基于研究者对缓解的评估。如果患者在第一次基线后缓解评估前至少进行了一次基线后缓解评估或停止治疗，则认为患者的疗效可评估。

CLL/SLL数据：

在296名CLL/SLL患者中，有261名患者接受了BTK抑制剂治疗，这些患者是本次分析的对象。既往治疗的中位数为3行，100%接受BTK抑制剂，88%接受抗CD20抗体，79%接受化疗，41%接受静脉注射，20%接受PI3K抑制剂，6%接受CAR-T治疗，2%接受移植。

疗效可评价的252例患者中，缓解171例，其中完全缓解2例，部分缓解137例，部分缓解伴持续性淋巴细胞增多32例，病情稳定62例。总缓解率(ORR)为68% (95% CI 336062-74)。随着时间的推移，缓解持续加深，随访12个月或更长时间后，ORR增加至73%(88/119)，无论既往BTK中断的原因、既往治疗的类型和数量或BTK C481或PCLG2的突变状态如何，ORR均保持不变。

Pirtobrutinib在至少接受过BTK抑制剂治疗的患者中显示出持久的活性(先前治疗的中位值为3行)，并且未达到中位无进展生存期(PFS)(95% CI的下限为17.0个月)。在至少接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗的患者中(先前治疗的中位数为5行)，估计的中位PFS为18个月，尽管由于少数患者的疾病进展，这些数据仍然不成熟和不稳定。截至数据截止日，之前接受BTK治疗的患者中有74%(194/261)仍在接受吡托布鲁替尼治疗。之前接受过BTK治疗的所有患者的中位随访时间为9.4个月(范围为0.3-27.4个月)。

在对过去接受BTK抑制剂治疗疾病进展的患者的探索性分析中，在BTK C481突变和BTK C481野生型CLL和SLL患者中，吡托布鲁替尼治疗的PFS相似。

MCL数据：

在134名MCL患者中，既往治疗的中位值为3行，其中90%接受BTK抑制剂治疗，97%接受抗CD20抗体治疗，91%接受化疗，22%接受移植治疗，17%接受免疫调节药物治疗，15%接受静脉注射，13%接受蛋白酶体抑制剂治疗，5%接受

在100名既往接受过BTK抑制剂治疗且疗效可评估的MCL患者中，51名患者获得缓解，包括25例CR和26例PR，ORR为51% (95% CI 336041-61)。在11例之前未接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中，9例获得缓解，包括2例CR和7例PR，ORR为82% (95% CI 336048-98)。在接受移植和CAR-T治疗的患者中观察到MCL缓解。

中位缓解持续时间为18个月(95%可信区间的下限为4.6个月)。所有缓解的MCL患者的中位随访时间为8.2个月(范围：1.0-27.9个月)，截至数据截止日期，60%(36/60)仍处于缓解状态。