结构:揭示人线粒体成链丝氨酸蛋白酶LACTB的成链结构与催化活性的关系

来源：中国生物技术网2022-03-08 12:28

清华大学生命科学学院杨茂君教授的研究团队在《结构》杂志上发表了题为《丝状人丝氨酸-乳酸样蛋白乳酸TB催化活性的结构基础》的研究论文。这项研究是人类线粒体中链丝氨酸的首次报道。

清华大学生命科学学院杨茂君教授的研究团队在《结构》杂志上发表了题为《丝状人丝氨酸-乳酸样蛋白乳酸TB催化活性的结构基础》的研究论文。

本研究首次报道了人类线粒体中链丝氨酸蛋白酶LACTB的野生型、截短型和抑制剂结合态的高分辨率结构(对应3.0埃、3.1埃和2.8埃分辨率)，并通过进一步的结构分析和相应的酶活性实验，深入探索了LACTB蛋白各区域序列及其聚合物聚合形式与其酶催化活性之间的关系。

在本研究中，所分析的LATB野生型蛋白质的链结构是类似于DNA的双螺旋链结构，其中不同LATB单体蛋白质之间的三个相互作用界面共同维持其链双螺旋结构。打破LACTB蛋白单体之间的相互作用界面，会导致蛋白酶活性中心的正电平面加强过程被抑制，或者底物/产物的潜在通道被破坏，从而进一步影响蛋白的酶反应动力学常数。根据LACTB蛋白与抑制剂结合状态的结构研究，发现抑制剂Z-AAD-CMK通过其天冬氨酸羰基碳与LACTB蛋白164位丝氨酸侧链的羟基氧共价连接。此外，与抑制剂中天冬氨酸相互作用的多种氨基酸位点可能与LACTB蛋白对底物的识别有关。

对LacTB蛋白链结构的进一步分析表明，LACTB蛋白中间区域的密度由于其柔性而难以获得。通过分析LACTB截短蛋白的结构，我们发现中间区域缺失的LACTB截短蛋白仍然可以保持基本的PBP-Ls结构不变，其多聚体的形式也没有太大的变化。后续功能实验表明，LACTB截短蛋白失去了对其底物Ac-YVAD-AMC多肽的水解活性。这部分研究工作表明，LACTB蛋白的中间区域在维持PBP-Ls结构域和聚合成链的过程中并不发挥显著作用，但在LACTB蛋白的底物水解功能中起着至关重要的作用。

该研究对于了解LACTB蛋白的高分子链结构与其酶活性功能的关系，为后续研究LACTB蛋白相关疾病的发病机制铺平道路，为未来治疗与该蛋白相关的癌症提供线索和药物设计靶点的重要依据具有重要意义。(100yiyao.com)

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