信达/礼来PD

　　3月24日，礼来收到FDA的完全回复信（CRL），FDA未批准其关于信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新药上市申请。礼来官网披露，CRL中还表示，信达/礼来在试验结束前没有咨询监管机构的意见就提交了申请，并且在申请的过程中没有与监管机构（FDA）进行持续沟通。要求其再做一次临床试验，最好是多中心临床试验。用现有的标准疗法作为对照组，选择OS作为主要终点，做非劣效性试验。

　　山重水复“出海”路

　　国内仿制药很早就已启动了国际化之路。

　　国内企业如华海、齐鲁、恒瑞、石药等，主要以原料药起家出口海外，然后再到制剂出口。仿制药的国际化往往取决于成本，其中大头就在原料药。国内企业如果想要走仿制药国际化的道路，没有通过国际认证的原料药和制剂的生产基地是不可行的。由于仿制药的竞争对手主要是印度企业，生产环节上如果采取外包，基本上难以在国际竞争中胜出。仿制药国际化的外包，通常包括有技术壁垒的原料药和制剂的外包研发突破，以及口服固体制剂等需要完成生物等效性研究的情况。

　　此外，首仿药经常面临专利诉讼，这就需要与熟悉当地法规的律师事务所合作。

　　国内生物类似药企业在海外上市的产品并不多。2020年，复宏汉霖的曲妥珠单抗在欧盟获批上市，成为首个登陆欧盟的“中国籍”单抗生物类似药。据复宏汉霖年报，曲妥珠单抗2021年国内销售收入约8.680亿元，海外销售收入约6220万元，海外授权许可及研发服务收入约3020万元。

　　相较化学仿制药，国内生物类似药在海外上市可谓难上加难。这是因为化学药分子质量较小，结构简单，仿制药只需按同样的化学结构便可完全仿制一款化学药。化学仿制药无需像原研厂家一样通过长时间的动物实验及临床研究才能上市使用，其研发成本大大降低。生物类似药结构复杂，分子结构无法完全同原研药一致，对有关生产、制造过程和工艺流程要求更高，还需要对质量、安全性和有效性（QSE）等方面进行分析检测、表征，而且上市注册往往需要与原研药进行头对头比较。国内企业的生物类似药在国内上市的历史非常短，2019年2月NMPA批准复宏汉霖的利妥昔单抗注射液上市，国产生物类似药才实现了零的突破。

　　综上所述，产地需要欧美认证，并且需要在国外完成Ⅲ期与原研头对头的临床研究，而且购买原研药做参比对照的成本就已经过亿了，因此，国内生物类似药能够出海的企业数量不多。

　　中药出口注册主要面临的是法规问题，欲在欧美上市必须要有清晰的化学结构和能够证明药品满足临床未被满足需求的Ⅲ期临床研究。

　　 “全球新”成功案例

　　目前，国内新药和仿制药国外上市的研发注册路径基本打通，下一步的目标是：不再做跟随者，而是做引领者！那么，如何借力以壮大和优化企业的产品管线？如何寻找新的增长极以提升企业的竞争力？

　　如果以国内新药获得美国FDA上市批准作为“全球新”的成功节点，那么国内近期的成功案例有三：

　　一是，2022年3月，南京传奇生物和强生合作的靶向BCMA的CAR-T产品西达基奥仑赛获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。这是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。

　　二是，2021年2月，君实和礼来合作的埃特司韦单抗（etesevimab，JS016）和巴尼韦单抗（bamlanivimab）双抗体疗法获得FDA的EUA（紧急使用授权），用于治疗伴有进展为重度COVID-19和/或住院风险的12岁及以上轻中度COVID-19患者；2021年9月获得FDA紧急使用授权用于12岁及以上高风险人群的暴露后预防；2021年12月获得FDA紧急使用授权用于出生至12岁以下的轻中度COVID-19治疗及暴露后预防，成为全球首个且唯一获得EUA覆盖12岁以下人群的中和抗体疗法。

　　三是，2019年11月，百济神州的Brukinsa（zanubrutinib，泽布替尼）获FDA批准治疗经治的套细胞淋巴瘤适应症，这是FDA批准的首款中国本土原研抗癌药。

　　从市场来看，“全球新”的回报很不错。2021年，泽布替尼全球累计销售额约14亿元，同比增长423%。在美国全年销售额为1.157亿美元，同比增长535%。2021年，君实和礼来合作的etesevimab/bamlanivima中和抗体疗法销售额高达22.392亿美元。

　　确保合规，哪些方式值得借鉴？

　　从药物研发到药品上市注册成功，通常分为两部分——临床前和临床阶段研究。临床前的申请其实不难，只要整个研发链条清晰、CMC数据完整、真实合规，通常都可以拿到申请许可。

　　方法一：引进FDA技术官员

　　如何提升对相关法规的理解？引进曾在FDA任职的技术官员是方式之一，例如药明生物、天士力、绿叶制药、君实等企业。邀请前FDA技术官员加入，有助于企业了解海外市场的审批规则及需求等，便于更好地布局全球市场。

　　以君实为例，2018年1月君实引进前FDA分部主任李宁，目前担任首席执行官；2019年8月，引进前FDA首席科学家王刚，成为公司工业事务高级副总裁兼首席质量官，负责公司的生产质量及相关工作；2020年8月，引进原FDA肿瘤卓越中心副主任Patricia Keegan为首席医学官（CMO），管理公司的临床开发项目，负责临床开发计划的策略、方向和执行，并参与公司整体层面的战略制定。

　　方法二：将海外市场授权给跨国企业

　　由于缺乏在国外注册上市的经验，国内新药企业将产品的海外市场授权给跨国企业是目前非常主流的合作方式，如上文提到的君实和礼来合作的中和抗体、南京传奇生物和强生合作的CAR-T、信达和礼来合作的PD-1。2021年，类似合作中有不少签下了天价交易额。

　　荣昌生物的维迪西妥单抗2021年6月在国内附条件获批，用于HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的三线治疗，成为首款国产ADC新药，也是国内第三款ADC药物。凭借优异的临床表现，2021年8月，维迪西妥单抗赢得美国ADC巨头西雅图基因的青睐，后者以26亿美元总交易金额获得维迪西妥单抗在中国以外地区的商业化权益，充分彰显了该产品的竞争力和巨大的商业化价值。

　　2021年12月，百济神州宣布与诺华达成协议，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化百济神州在研TIGIT抑制剂Ociperlimab。此外，双方还协议授予百济神州在中国境内指定区域营销、推广和销售诺华5款已获批抗肿瘤药物的权利，交易总额高达约28.95亿美元，再次创造了中国生物公司海外授权新纪录，交易金额高达29亿美元。

　　2021年，中国药企license-out交易额排名TOP5的交易金额均超过10亿美元，基本都是生物制品；2020年只有2个项目交易金额超过10亿美元。

　　当下需要怎样的外包服务？

　　医药外包服务行业（CXO）是依附于药物研发、生产的外包产业链，经过40余年的发展，形成了CRO（Contract Research Organization，合同研究组织）、CMO（Contract Manufacture Organization，合同生产组织）、CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization，合同定制生产组织）、CSO（Contract Sales Organization，合同销售组织）等多个细分子行业。其中，CRO公司和CDMO/CMO公司分别在研发、生产上贯穿药品生命周期。

　　依据产品类型，CDMO可分为小分子CDMO、大分子CDMO、细胞基因疗法CDMO（CGT CDMO）三大细分领域，所需的工艺技术、仪器装备、人员要求均不一样。

　　1小分子CDMO公司

　　小分子CDMO公司产品包括基础化学品、非GMP+GMP中间体、原料药、制剂等，反应仪器为反应釜。

　　由于化学合成步骤的可拆解性强，多数化合物的稳定性高、转运方便，小分子CDMO的产品阶段性很明显。通常，国内me-too的研发方式就是跟随大公司在研项目，通过专利和会议了解项目的关键化合物的结构，通过AI等手段进行合理改构并通过对化合物的活性进行分析确定PCC，然后遵循对目标化合物从起始物料、非GMP中间体、GM中间体、原料药最后到制剂这样“一条龙”的产品基本研发路径。

　　海外CDMO经过多年的发展，龙头公司产品基本以GMP中间体、原料药、制剂为主，即“API+制剂”一体化。由于人力成本、环保压力、产能分布配置等原因，全球小分子CDMO产业持续向中国、印度等国家转移。

　　点评：

　　近期，由于一个靶点往往可以有超过10个me-too小分子进入临床，甚至6～7个获批上市，有人质疑这种小分子新药仿制药化的研发模式。如果不是全新靶点小分子首家在国外上市，到FDA寻找上市就要考虑“如何满足未被满足的临床需求”这一命题。

　　2大分子CDMO公司

　　大分子CDMO公司产品包括原液及生物制剂，反应仪器为一次性反应器和不锈钢罐。由于生物药的制备多使用细胞工程、发酵工程等技术，制备过程多为连续性的发酵、生产，难以拆解，且与化学小分子相比，生物大分子稳定性较差、转运难度高，故大分子CDMO公司具有高订单黏性、高壁垒的特性。大分子CDMO龙头公司以技术、产能、客户等优势获取高市占率，行业集中度较高。

　　Biotech兴起，项目经验少和轻资产运营推升生产外包率的生物制品独有的发展背景下，成就了不少大分子CDMO龙头公司。新兴大分子CDMO公司为了获得CDMO订单，往往从布局产能开始。

　　点评：

　　当前，PD-1产品的获批数量已经突破10个，从而被业界誉为“高水平的重复建设”。实际上，国内的单抗产能是饱和的，单抗生物类似药即将进入集采模式。如何真正做到独一无二的创新？这是单抗类企业需要思考的问题。

　　3CGT CDMO公司

　　CGT CDMO公司产品包括质粒、病毒、细胞及最终制剂，反应仪器为细胞培养、分离仪器等。由于异体免疫排斥反应、基因治疗的特异性，细胞基因疗法多为个体精准治疗方法，尚未出现通用疗法，严格的无菌无污染生产条件也限制了CGT CDMO公司建立通用的生产线。

　　目前，CGT CDMO公司产品多为细胞基因治疗中必须使用的质粒、腺病毒（ADV）、慢病毒（LV）、腺相关病毒（AAV）等，再依据订单建立专用产线。鉴于细胞基因治疗发展时间短，多数公司为初创企业，其研发生产难度大、成本高、周期长，非常依赖CGT CDMO公司。CDMO公司提供法规、产能、项目管理服务，初创企业则协助CDMO熟悉、搭建CGT技术平台，双方在合作中共同发展。

　　点评：

　　目前基因疗法的初创公司数量非常多，但大部分扎堆在GMP工业化生产前的阶段。谁能快速解决GMP工业化生产并完成临床试验，谁就会从众多企业中脱颖而出。