癌细胞:肿瘤微环境形成的潜在影响因素分析

来源：北京大学2022-04-05 10336038

北京大学活检中心张泽民教授、任贤文副教授与首都医科大学北京世纪坛医院外科彭继润教授合作，在国际期刊上发表。

北京大学活检中心张泽民教授、任贤文副教授与首都医科大学北京世纪坛医院外科彭继润教授合作，在国际期刊《癌细胞》上以文章形式在线发表了题为《online》的研究论文。

肿瘤微环境(TME)的特性与癌症的治疗效果有着内在联系，TME特性会影响癌症的进展和转移。系统分析肿瘤微环境中不同细胞的表型是了解肿瘤发生发展和提高免疫治疗效果的关键。然而，随着近年来单细胞技术的发展，研究人员发现不同癌症类型之间的TME存在显著差异。比如肝癌、肠癌患者的衰竭T细胞比例明显高于癌症患者。此外，一些器官还具有特定的免疫细胞类型，如大脑中的小胶质细胞、肝脏中的粘膜相关恒定T细胞(MAIT)和胃肠道中的上皮淋巴细胞(IEL)。那么不同癌症类型之间TME差异的原因是什么呢？是器官小生造成的吗？还是肿瘤细胞恶性所致？还是两者有协同作用？

从不同癌症类型和患者对比分析TME无法回答上述问题，因为不能排除不同肿瘤细胞和不同患者不同遗传背景的影响。与交叉癌症分析不同，肿瘤转移过程为研究者提供了一个独特的系统来揭示生态位和恶性肿瘤对TME的影响。由于转移性肿瘤来自同一个体的原发肿瘤，收集转移性患者的不同肿瘤部位可以帮助研究人员分析同一来源的肿瘤细胞在不同器官形成的TME。

研究人员收集了17例未经治疗的肝转移(CRLM)患者的101个匹配样本，包括原发性肠癌及其邻近区域、肝转移及其邻近区域、肠系膜淋巴结和外周血，通过多平台scRNA-seq和T细胞受体(TCR)序列测序，构建了CRLM患者免疫细胞的高分辨率转录组图谱。他们进一步整合了18例原发性结直肠癌(CRC)患者和16例原发性肝癌(HCC)患者的100个匹配样本，设计了Pheno Aligner方法来量化小生境和恶性对免疫细胞表型的影响，定义了表型受肿瘤细胞特性显著影响的免疫组(M型)和表型受器官微环境显著影响的免疫组(N型)，系统地揭示了TME、癌症类型和器官微环境。

通过比较CRC和HCC患者免疫细胞的浸润情况，研究人员发现免疫细胞的浸润可能与病理状态(肿瘤/邻近组织)或其驻留器官(肠/肝)有关：Treg-CTLA4、Tex-LAYN和Mph-C1QC在肿瘤组织中的浓度高于邻近组织；MAIT细胞倾向于在肝脏中富集，而IEL细胞倾向于在肠中富集。为了消除跨癌比较的潜在偏差，他们利用肿瘤转移数据的自动比较设计了Pheno Aligner算法，并以CRLM为模型系统评估了小生境和恶性对免疫细胞表型的影响(图2)。

在CD8 T细胞中，衰竭T细胞(Tex)被鉴定为M型，即其表型主要由肿瘤细胞决定：在原发肿瘤部位和肝转移部位存在大量具有相似表型的Tex细胞，而在其他组织中没有或极少。TCR序列分析进一步证实了这一基于表型比对分析的结果。在两个肿瘤部位之间存在大量具有相同TCR序列的Tex细胞。然而，Tex细胞跨组织迁移的能力极低。进一步的TCR信息和速度分析表明，外周血中的Temra和Tem与原发灶和转移灶中的Tex细胞之间存在密切的关系，它们可能由相同的肿瘤相关抗原刺激的相同前体细胞形成。这一发现进一步丰富和深化了目前对癌症-免疫循环过程的认识(图3)。

在CD4 T细胞中，四个亚型被鉴定为M。结合TCR信息，发现Treg-CTLA4和Th1样细胞与Tex细胞一样，表现为TCR依赖模式，而Treg-IL10和Th17细胞表现为TCR非依赖模式，即原发和转移肿瘤部位之间没有共享的TCR序列。揭示了不同肿瘤部位的Treg-CTLA4和Th1样细胞来源于相同的前体细胞，而Treg-IL10和Th17细胞被不同来源的肿瘤细胞募集。研究人员还发现，CRLM患者原位肿瘤中两种类型的Treg细胞(Treg-IL10和Treg-CTLA4)的浸润明显多于无转移的结直肠癌患者，这表明有肝转移的原位结直肠癌的肿瘤微环境比无转移的结直肠癌处于更强的免疫抑制状态。

树突状细胞(DC)是抗原特异性免疫反应的关键细胞亚群之一。在这项研究中，研究人员首次在CRLM患者的肿瘤中发现了一种新的DC2亚型DC3，并通过Pheno Aligner方法将其鉴定为M类。DC3高表达C1QA、CD68、CD163和CD14，其特征基因与不良预后有关。

此外，研究人员还发现了三组分别高表达SPP1、C1QC和MKI67的肿瘤相关巨噬细胞(TAM ),三组均被鉴定为m类，其中C1QC TAM高表达CXCL9、CXCL10等与免疫检查点治疗良好反应相关的基因，主要发挥细胞吞噬和抗原呈递的功能，提示C1QC TAM可能在CRLM患者的治疗中发挥有益作用。相反，SPP1 TAM主要起促进肿瘤生长和转移的作用，其特征基因与更差的预后有关。值得注意的是，他们发现SPP1 TAM在原发性肝癌中不存在，但在结直肠癌的肝转移部位显著富集。淋巴结位点的分析也证实SPP1 TAM仅在有淋巴结转移的患者中被识别，提示SPP1 TAM可促进大肠癌细胞的转移，其功能抑制可能在CRLM患者的治疗中发挥积极作用。

综上所述，本研究勾勒了结直肠癌肝转移患者各种组织的免疫图谱，揭示了肿瘤细胞特性和驻留器官对不同免疫细胞表型的影响，为进一步了解不同癌症类型的免疫特性搭建了桥梁。通过Pheno Aligner方法，研究人员确定了多种与肿瘤进展或转移相关的关键免疫细胞，为开发新的转移性癌症临床检测和治疗方法提供了新思路，也为后续相关研究工作提供了宝贵的数据资源。

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