细胞:清华大学生命科学研究所葛亮研究组发现一种新型聚集自噬受体CCT2介导固体聚集物的清除

来源：清华大学2022-04-05 10336038

清华大学生命学院葛亮研究组在《细胞》 (Cell)杂志上在线发表了题为“聚集自噬受体CCT2介导的固体聚集物的消除”的论文。

清华大学生命大学葛亮研究组在《细胞》(细胞)》杂志上在线发表了题为CCT2是清除固体蛋白聚集体的聚集受体的研究论文，发现了一种新型聚集自噬受体CCT2在清除固体蛋白聚集体中的重要作用。

聚集自噬是清除细胞内毒性蛋白聚集的重要途径，也是治疗聚集相关疾病如神经退行性疾病的重要靶点。在聚集体的自噬过程中，自噬如何选择性识别蛋白质聚集体一直是一个重要问题，其机制有待进一步研究。传统的聚集自噬受体(P62，NBR1，TAX1BP1等。)通过结合聚集体上的泛素链和自噬膜上的LC3蛋白来介导聚集体自噬。然而，由于这些受体结合泛素链，它们也参与泛素相关的其他类型的选择性自噬。更何况，已知的聚集体自噬受体选择性地针对含有移动蛋白的聚集体，对致病的固体聚集体毫无办法。因此，为了通过靶向聚集体自噬治疗人类疾病，迫切需要寻找新的特异性靶向固体聚集体的自噬受体。

在这项研究中，研究人员发现了一种新型的聚集自噬受体CCT2，它可以促进自噬清除多种与神经退行性疾病相关的毒性蛋白聚集物。像传统的聚集自噬受体一样，CCT2可以结合LC3和蛋白质聚集物。另一方面，CCT2通过其顶端结构域以非泛素依赖的方式与蛋白质聚集体结合，这为CCT2特异性识别聚集体提供了基础。重要的是，发现CCT2和传统自噬受体在聚集态的选择上存在很大差异：传统自噬受体更倾向于降解具有流动性的液体聚集物，而CCT2更倾向于选择固体聚集物。因此，与已知的自噬受体相比，CCT2更容易在病理状态下发挥作用，成为药物靶点(图1)。CCT2是伴侣蛋白复合物的一个亚单位，与复合物一起作为分子伴侣帮助错误折叠的蛋白质正确折叠。发现CCT2以单体形式介导聚集体的自噬，因为只有单体形式的CCT2才能暴露与LC3结合位点的VLIR结构域。有趣的是，聚集体的存在阻碍了伴侣蛋白复合物的形成，从而释放更多的CCT2单体来促进聚集体的消除。CCT2从复合物到单体的转变，使其功能从分子伴侣转变为自噬受体，不仅可以防止错误折叠的蛋白质在聚集前聚集，还可以在聚集后介导聚集清除，为维持细胞内蛋白质稳态提供了一种高效的途径(图2)。

图一。聚集体的相变和凝固以及CCT2介导的固体聚集体的去除

图二。CCT2分子伴侣和自噬受体的功能转化

清华大学生命科学学院葛亮副教授、浙江大学药学院张敏研究员和基础医学院丛屹研究员是本文的合著者。清华大学生命科学学院博士生马新宇为第一作者，博士生吕彩静为该研究做出了重要贡献。浙江大学生命科学学院的、清华大学生命科学学院的、马和陶旋参加了实验。李丕龙副教授、邓海腾教授和闫永斌副教授也为这项工作提供了重要帮助。

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