叶克强团队新研究:调控这一通路可能延长寿命 预防阿尔茨海默病

来源：100医疗网原创2022-04-08 16336032

最新研究结果阐明，导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病的核心信号通路C/EBP/AEP直接影响寿命。

2022年3月31日，中国科学院深圳技术大学(暂定名，简称深圳理工)讲座教授，中科院深圳先进技术研究院叶克强博士团队在《科学进展》(科学进展)发表了一篇题为《神经元C/EBP/AEP通路通过FoxO阻遏选择性Gabanemic神经元变性缩短寿命》的文章。最新研究结果阐明，导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病的核心信号通路C/EBP /AEP直接影响寿命[1]。

阿尔茨海默病(AD)，俗称老年痴呆症，是一种随时间逐渐恶化的神经退行性疾病。患者主要表现为记忆力减退、行动迟缓，进而发展为语言和行动能力的丧失，甚至导致死亡。阿尔茨海默病多见于老年人，发病年龄一般在65岁以上，但其真正的病因尚不清楚。

C/EBP能调节营养代谢、能量平衡和脂肪分化，并能提高脑细胞中某些蛋白质的水平。AEP是一种由C/EBP调节的酶。AEP可以切割一些蛋白质，这些片段的积累会导致老年痴呆症，逐渐破坏患者的记忆和思维能力，最终影响他们的日常生活能力。同时，研究表明，C/EBP /AEP的激活水平随着年龄的增长而增加。叶强团队长期致力于神经退行性疾病的研究。基于此，他们提出了病理性认知下降和寿命缩短是通过C/EBP /AEP通路直接耦合的猜想。

为了证明这一猜想，研究小组使用了一个小鼠模型，在大脑神经元中选择性地过度表达人类C/EBP，以模拟衰老。老鼠的正常寿命是24-48个月。具有一个或两个拷贝的C/EBP的转基因小鼠的寿命分别缩短到12-18个月和5-9个月。同时，具有一个C/EBP基因敲除的小鼠比野生型小鼠寿命更长。这表明长寿与C/EBP基因之间存在剂量效应。另一方面，C/EBP转基因小鼠具有异常的神经激活和认知障碍，即神经退行性疾病的症状。研究小组发现，C/EBP直接抑制转录因子FOXO的表达，从而特异性地诱导GABA神经元的凋亡。这解释了为什么C/EBP的过度表达会导致小鼠的神经损伤和癫痫等行为表型。

小鼠神经细胞中C/EBP的过度表达导致寿命缩短和行为异常。

然后，该团队在秀丽隐杆线虫模型中验证了C/EBP对寿命的影响。C/EBP的过表达导致线虫寿命的缩短，而通过RNAi敲除该途径可以延长线虫寿命。只有当C/EBP在神经而不是肌肉中过度表达时，才能观察到寿命的变化和神经功能的下调。这表明该途径对寿命的调节是基于对神经功能的影响。而敲除lgmn-1(AEP)基因或用AEP抑制剂治疗可以消除C/EBP过度表达对寿命影响。这表明特定的药物制剂应该能够适当地减缓衰老过程，延长人类的寿命。

在线虫神经细胞中过度表达C/EBP导致寿命缩短和异常的神经激活。

最后，研究小组得出结论，影响阿尔茨海默病的关键转录因子C/EBP也对寿命有影响。并且这一途径从线虫、小鼠到人类都是高度保守的。

有趣的是，在这项研究中，发现操纵C/EBP的表达水平在不同性别的小鼠中是不同的。我们团队同月初(2022年3月)在《自然》 (Nature)上发表了一项研究结果，表明雌性小鼠体内较高的卵泡刺激素(FSH)加重了C/EBP依赖的蛋白质积累、认知能力下降和阿尔茨海默病的其他症状。这进一步强调了C/EBP途径的重要性[2]。

该论文的作者叶克强说：我们之前的研究发现，C/EBP /AEP神经信号通路在驱动阿尔茨海默病方面起着至关重要的作用。随着阿尔茨海默病的加重，C/EBP含量逐渐升高，FOXO1含量逐渐降低。这一新发现将这一理论从阿尔茨海默病的发病机制扩展到生命周期的调控。我们将进一步研究它，以便通过药物抑制AEP来治疗老年痴呆症患者，延缓衰老过程，延长人类寿命。(生物)

参考

1.Xia，Yiyuan，Hiroshi Qadota，Pai Liu，Karen X. Ye，Courtney J. Matheny，等.神经元C/EBP/AEP通路通过FOXO阻遏选择性GABA能神经元变性缩短寿命.科学进展8 (13): eabj8658。https://doi.org/10.1126/sciadv.abj8658.

2.熊，景，郭谭春，基金会，Ashley Padilla，等。FSH阻断改善阿尔茨海默病小鼠的认知能力。自然603(7901): 470 76.https://doi.org/10.1038/s41586-022-04463-0.

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