细胞子课题:朱永群团队揭示单克隆抗体35B5中和奥米克隆的作用机制

来源：生物世界2022-04-10 07336042

这项工作表明，35B5对新冠肺炎中的VOCs具有很强的全谱中和作用和很高的抗原转移耐受性，这使其成为临床治疗的良好候选药物。

自去年11月被发现以来，奥密克戎，新型冠状病毒超级菌株已经在全球范围内迅速传播，并逐渐取代了以前的关注变种(VOCs)。奥密克戎病毒株在刺突蛋白上有30多个突变，这使它能够逃避大多数治疗性中和抗体和一些疫苗的流行。因此，研制一种强有力的抗奥米克隆中和抗体具有重要的临床意义。

近日，浙江大学朱永群团队与中山大学邓凯团队、香港大学团队、陆军军医大学叶团队合作，在网上发表了《细胞宿主与肿瘤学》。微生物名称：35b5抗体通过保守的棘波流行破坏n-糖开关，有效中和SARS-cov-26。本文报道了新冠肺炎VOCs全光谱人源单克隆抗体35B5能强烈中和奥米克龙，并揭示了其新的作用机制。

研究团队发现，靶向受体结合域(RBD)的单克隆抗体35B5不仅可以中和之前的VOCs，还可以中和纳摩尔水平的Omicron。为了研究Omicron的免疫逃逸和35B5强中和Omicron的结构基础，研究人员分析了Omicron Spike胞外结构域(S-ECD)和35B5 Fab的复合物的冷冻电镜结构，发现Omicron S三聚体具有更紧密的结构堆积和更稳定的构象。

对Omicron的RBD结构域的进一步分析表明，其15个突变明显改变了RBD的结构和表面静电分布，导致了RBD的抗原转移。此外，奥米克隆的NTD包含8个突变，其中G142D和L212I位于表面，导致NTD的抗原转移。

那么，为什么这些变化不影响35B5对Omicron的靶向效果呢？

研究团队发现，奥米克隆RBD上35B5的表位在不同VOCs中是恒定的，高度保守的表位是35B5靶向奥米克隆和其他VOCs RBD的分子基础。

接下来，研究团队分析了为什么35B5的表位如此保守？发现35B5的表位残基不仅对RBD的结构完整性和ACE2的结合非常重要，而且还参与控制RBD的动态构象转变。RBD有必要获得ACE2的认可。RBD从向下构象变为向上构象以暴露ACE2表位。NTD上的N165-聚糖和N234-聚糖夹在RBD的两侧，就像开关控制着RBD的构象转变。其中，N165-聚糖在维持RBD的羽绒构象中起着关键作用，它与35B5表位上的Y351、T470、F490和L452形成的结合口袋有大量的相互作用。35B5与S结合后，N-165多聚糖离开结合口袋，N234-多聚糖完全释放到溶剂中，从而打开多聚糖开关，使向下RBD变得不稳定向上RBD，最终导致S三聚体解离。这种独特的多聚糖转移机制代表了一种新的新冠肺炎中和机制(如下图所示)。

这项工作表明，35B5对新冠肺炎中的VOCs具有很强的全谱中和作用和很高的抗原转移耐受性，使其成为临床治疗的良好候选药物。

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