科学:通过抓键工程提高T细胞受体的功效并降低脱靶毒性

来源：100医疗网原创2022-04-13 09336057

T细胞受体(TCR)控制T细胞抗原的特异性，并在识别肽主要组织相容性复合物(PMHC)时帮助确定反应的敏感性。

T细胞受体(TCR)控制T细胞抗原的特异性，并在识别肽主要组织相容性复合物(PMHC)时帮助确定反应的敏感性。在治疗中，过继细胞疗法(ACT)使用与肿瘤抗原反应的TCR来根除肿瘤，但大多数内源性肿瘤特异性TCR引起微弱的功能反应。为了克服这一限制，肿瘤反应性TCR经历亲和力成熟以提高其致死率。然而，具有高亲和力的TCR在临床试验中可显示脱靶毒性，这表明需要新的治疗方法。工程化TCR在保留低生理亲和力的同时表现出针对肿瘤靶点的高效性，这可能在不增加脱靶副作用风险的情况下提高T细胞治疗的疗效。Catch bond在不断增加的力下延长了蛋白质的结合寿命，从而在pMHC接触时触发TCR激活。然而，目前尚不清楚是否可以设计抓握键来提高TCR的疗效，以及这种TCR是否会保留其天然的特异性和亲和力。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学和犹他大学等研究机构的研究人员提出，需要一种替代亲和力成熟度的策略，以提供临床有用的TCR[具有高效力但低亲和力[即约5至50 M的三维结合亲和力(KD)]。因此，他们设计了一种称为捕获结合钓鱼的工程策略，它依赖于一种功能选择来招募TCR和反应性差的pMHC之间的捕获结合。他们推测，通过将一些TCR残基突变到一个由带电荷或极性氨基酸组成的小文库中，然后筛选具有高效力和低亲和力的TCR变体，可以获得一个新的键。相关研究成果发表在2022年4月8日的《科学》杂志上，题目是通过catch bond工程调谐t细胞受体敏感性。

抓关键工程。一个工程化的TCR(左，红色)在pMHC和TCR之间有一个闪电般快速的捕获键，与不产生信号转导的野生型TCR(右，蓝色)相比，它可以触发更强的T细胞信号转导。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abl 5282。

这些作者首先将这种工程策略应用于HIV肽特异性人类TCR(TCR55)。TCR55以生理三维结合亲和力与人淋巴细胞抗原B35(HLA-B35)-HIV复合物结合。然而，由于明显缺乏细胞上的抓握键形成，如生物膜力探针(BFP)所测量的，它未能激活下游信号转导。他们的功能选择分离出CD69高表达、pMHC四聚体低染色的T细胞，从而丰富了低亲和力触发的工程化TCR(即获得用于抓取键的工程化TCR)。TCR55的单个氨基酸位置和链是关键的捕获热点，这些位置的几个氨基酸取代导致强信号转导，尽管保留了生理三维结合亲和力。根据对细胞上BFP的检测，这些具有信号转导活性的TCR变异体获得了键抓取，其较长的结合寿命与信号强度有关。

接下来，这些作者将这种策略应用于黑色素瘤抗原MAGE-A3特异性的TCR。TCR-A3A是这种TCR的亲和成熟版本，以前曾用于临床试验。由于HLA-A2表现出由心脏组织衍生的肽引起的脱靶毒性，患者死亡。他们分离出几个效价高、亲和力低的亲本TCR变异体，能促进具有生理亲和力(KD约为10 ~ 50 m)的MAGE-A3阳性癌细胞系的杀伤。此外，这些工程化的TCR变体与表达TITIN肽的细胞没有明显的交叉反应。他们使用酵母展示的HLA-A1肽库来筛选TCR变异体的交叉反应性。他们发现，与亲和力成熟的TCR-A3A对应物相比，预测的人类自身抗原的交叉反应性可以忽略不计。

综上所述，这些作者发现TCR与pMHC之间的捕获键是一个工程参数，可以直接提高TCR的灵敏度，但对三维结合亲和力影响不大。此外，TCR的灵敏度可以通过不同水平的峰结合寿命来微调。临床有用的具有肿瘤反应性的TCR的抓键工程是亲和成熟的可行替代方案，可以产生高效低亲和的TCR，从而降低免疫治疗中脱靶毒性的可能性。(100yiyao.com)

参考资料：

赵翔等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abl 5282。

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