科学:癌症中体细胞非编码突变模式的全基因组分析

来源：100医疗网原创2022-04-13 09336001

肿瘤产生的一个关键标志是癌细胞在其基因组中获得了正常组织中不存在的体细胞突变。一些突变是驱动突变，这有助于肿瘤细胞的生长，但许多其他突变是过客突变(过客m

肿瘤产生的一个关键标志是癌细胞在其基因组中获得了正常组织中不存在的体细胞突变。有些突变是驱动突变，有助于肿瘤细胞的生长，但也有很多是过客突变，对肿瘤生物学没有明显影响。在过去的十年中，通过分析数千个肿瘤-正常组织的测序数据，驱动突变在蛋白质编码基因组区域(即蛋白质编码基因组区域)得到了充分的表征。蛋白质编码的基因组区域的这种特征已经产生了对肿瘤生物学的大量见解，包括由基因组启发的许多药物靶点。然而，体细胞突变在其余98%的癌症基因组(非编码基因组)中的作用仍未完全了解。

许多科学方法通过比较每个基因中对蛋白质编码序列有影响和无影响的突变数量，将驱动突变检测为重复突变事件。因此，这些方法不适用于蛋白质编码区以外的区域，在那里体细胞突变的作用仍然不清楚。非编码基因组包括各种不同的序列元件，包括基因表达的调控区。这些调控区域的位置和活性在不同的肿瘤类型中是不同的。在一项新的研究中，为了扩大对蛋白质编码区以外突变的理解，来自Broad Institute、Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院、Brigham and Women's Hospital和乌得勒支大学医学中心的研究人员设计并实现了一种全基因组滑动窗口方法来检测突变事件，无论它们在调控元件中的位置或对蛋白质编码序列的影响如何。相关研究成果发表在2022年4月8日的《科学》杂志上，题目是《癌症中体细胞非编码突变模式的全基因组分析》。

人类癌症中体细胞突变模式的全基因组概述。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abg 5601。

这些作者开发了三种方法的组合来检测19种癌症类型的3949名患者的全基因组中的复发性突变事件，其中有6120万个体细胞突变。这种方法根据突变事件在基因组中的位置，自动将其分类为不同的类别。在蛋白质编码区，他们发现每种癌症类型平均有7.5个事件，并获得了公认的驱动突变。在非编码基因组中，每种癌症类型的3.7个事件发生在特定组织类型中特异性表达的基因附近(肝脏中的ALB基因、前列腺中的KLK3基因、肺中的SFTPB基因、肾中的SLC5A12、甲状腺组织中的TG基因等)。这些组织特异性事件不太可能是典型的驱动突变，因为它们源于只在这些基因周围活跃的诱变过程，而不是反映肿瘤细胞起源的表达程序的可能印记。

此外，这些作者在每种癌症类型的表达调控区发现了3.8个非编码事件，其中许多涉及癌症相关基因(BCL6，FGFR2，RAD51B，SMC6，TERT，XBP1和许多其他基因)。与调控区的大多数事件相反，XBP1附近的突变主要积累在调控区而不是其启动子。他们通过CRISPR干扰筛选和荧光素酶报告实验验证了它们对基因表达的调节作用，并阐明了将全基因组方法与协调测序队列相结合以捕获非编码基因组中已知和未知序列元件的突变模式的潜力。

总而言之，这项新研究建立了基因组中不同突变模式的总结，这些模式塑造了19种主要癌症类型的基因组，包括在肿瘤生物学中具有已知功能的基因附近发生的事件，以及一些对基因表达的影响，这些影响显示了实验验证。这些结果表明，非编码突变与一系列不同的生物过程有关，它们在基因组中的位置对于准确解释它们至关重要。从广义上讲，这项新研究为解读全基因组测序数据提供了蓝图，并为未来研究非编码突变在肿瘤发生中的作用奠定了基础，最终为非编码癌症基因组的量身定制治疗铺平了道路。(100yiyao.com)

参考资料：

费利克斯迪特莱因等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abg 5601。

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