氧化还原生物学:揭示SH2B1是防治帕金森病的新靶点 |
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来源:生物世界2022-05-09 14336011
该研究首次揭示了SH2B1在帕金森病(PD)发病机制中的重要作用。
SH2B1(SH2B衔接蛋白1)是一种调节代谢的衔接蛋白,在许多组织中表达,包括脂肪组织、脑、下丘脑、肝脏、心脏和胰腺。SH2B1的SH2结构域结合磷酸酪氨酸基序如JAK2和胰岛素受体,参与多种激素的信号转导,在调节体重和代谢平衡中起关键作用。然而,SH2B1在神经退行性疾病尤其是帕金森病(PD)发病中的作用机制尚不清楚。
近日,南京医科大学第一附属医院胡军教授研究组与南京中医药大学胡刚教授研究组合作,发表了题为:神经元SH2B1通过氧化还原生物学在线促进plin 4降解,在帕金森病MPTP小鼠模型中减弱道歉的研究论文。
本研究发现SH2B1在小鼠帕金森病模型的脑神经元凋亡机制中起着关键的调控作用,证明调控SH2B1基因表达是治疗帕金森病的新策略。
主要研究内容
1.PD小鼠模型中SH2B1表达减少。
为了探索SH2B1的表达是否与帕金森病(PD)有关,研究小组通过荧光染色、实时定量PCR和Western Blot发现SH2B1在小鼠中脑和纹状体的TH神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中均有表达。与对照组相比,PD模型小鼠中脑和纹状体SH2B1的表达明显降低。
2.神经元条件性过表达SH2B1可以减轻PD小鼠的行为障碍和TH神经元的丢失。
在实验室中成功构建了神经元,MPTP模型小鼠出现了严重的行为障碍和TH神经元的丢失。同时发现SH2B1的过表达可以减轻MPTP诱导的小鼠行为障碍和th神经元的死亡。腺相关病毒(AAV)递送载体能提高SH2B1在小鼠SNpc脑区的表达,并减少MPTP诱导的小鼠th神经元死亡。
3.SH2B1可通过HSC70阻止MPP诱导的SH-SY5Y细胞凋亡。
研究团队通过免疫沉淀技术发现HSC70是SH2B1的主要结合蛋白,通过共聚焦成像技术发现SH2B1和HSC70在SH-SY5Y细胞中共定位,进一步证实了它们之间的相互作用。MPP可以减弱SH2B1与HSC70的相互作用,降低SH2B1的表达,但不降低HSC70的表达。HSC70表达下调可显著降低SH2B1过表达对MPP诱导SH-SY5Y细胞凋亡的保护作用。
4.SH2B1通过HSC70/PLIN4/LDs轴发挥神经保护作用。
脂滴(Lipid droplet,LD)是一种细胞器,具有由单一磷脂膜和外围蛋白质包裹的中性脂质核心,存在于从细菌到人类的几乎所有细胞中。我们前期的研究发现,PLIN4是LDs最重要的调节因子,可以促进LD运动和细胞信号转导。在这项研究中,研究小组发现SH2B1过表达可以显著降低MPP诱导的PLIN4与HSC70的结合。SH2B1敲除显著增加MPP处理的SH-SY5Y细胞中PLIN4的表达。相反,PLIN4的调节可以明显改变SH2B1在MPP处理的SH-SY5Y细胞凋亡中的作用,其机制与LD对过氧化物酶的调节有关。
研究意义
近年来,越来越多的研究发现衔接蛋白SH2B1参与胰岛素敏感性、血糖平衡、能量代谢和体重的调节,并能增强神经生长因子诱导的神经分化。
本研究首次揭示了SH2B1在帕金森病(PD)发病机制中的重要作用。SH2B1的缺失可能导致PLIN4降解途径受阻,增加PD中脑的脂滴积累和脂质过氧化水平,最终导致多巴胺能神经元凋亡。SHB1/HSC70/PLIN4/LD轴可能与神经退行性疾病的发病机制有关,有望成为新的治疗靶点。
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