Science：新研究绘制出人类双链断裂修复的综合基因目录

来源：100医药网 2025-10-23 15:16

研究小组鉴定出了人类DNA断裂修复后残留的2万种"疤痕"类型，并将其整理到一个名为"人类修复组门户"的网站上，供全球科学界使用。

人们总是能通过伤疤来追溯你的经历。西班牙国家癌症研究中心（CNIO）发表在《科学》杂志上的一项基础与生物医学研究新进展，正是对这一理念的印证。这便是"人类修复组" 其名称指向DNA分子断裂的修复。

CNIO的一个研究小组鉴定出了人类DNA断裂修复后残留的2万种"疤痕"类型，并将其整理到一个名为"人类修复组门户"的网站上，供全球科学界使用。因此，人类修复组实质上是已修复人类DNA中疤痕模式的目录。

这些信息作为基础知识很有价值，从医学角度来看也是如此。例如，能够患者中的疤痕模式，有助于为每种癌症类型确定最佳治疗方案。

该论文的通讯作者、CNIO的DNA拓扑学与DNA断裂课题组负责人Felipe Cort s表示："这是一项雄心勃勃的工作，我们希望它能成为癌症研究乃至临床实践中真正有用的资源。"该研究的第一作者之一Ernesto L pez指出："这项工作艰巨而细致，因为大约有2万种模式，与人类DNA中的基因数量一样多。"

修复会留下痕迹

DNA存在于我们所有细胞中，是构成基因的分子，是指导身体如何运作的分子指令。但由于细胞自身的动态活动，以及经常暴露在阳光下等普通原因，DNA会不断断裂。这些损伤是危险的，细胞必须修复它们才能生存。

然而，修复会留下痕迹。每次修复都会留下一连串的遗传改变，即突变。研究人员称之为"突变足迹"，或者形象地比喻为修复后留下的"疤痕"。

这些痕迹蕴含着备受追捧的信息。正如皮肤上的痕迹在切割和烧伤后是不同的，DNA修复后的改变揭示了所受损伤的类型。它们还揭示了其他细节，例如细胞是如何修复断裂的。在皮肤上，疤痕能告诉受过训练的眼睛使用了哪种缝合方式；在DNA中，突变指纹则能告诉我们细胞使用了哪些修复机制。

因此，解码疤痕以了解最初的损伤及其修复过程，在许多研究领域都很重要，尤其是在癌症领域。"这与癌症治疗非常相关，因为许多癌症疗法正是通过引起DNA断裂来起作用的，"Cort s解释道。癌症治疗常常失效，因为肿瘤细胞学会了修复药物造成的断裂，从而导致肿瘤产生耐药性。了解细胞在每种情况下如何修复断裂，有助于克服耐药性。

2万种DNA疤痕模式

有一个细节赋予了人类修复组意义：细胞DNA中留下的疤痕模式会根据哪些基因缺失或存在而变化。这一点很关键，因为它使得当前的突破成为可能。CNIO课题组的成就在于揭示了我们的每个基因如何影响疤痕形成。"人类修复组"包含了所有可能的疤痕模式：它观察了在2万个不同的细胞群体中，DNA断裂引起的突变足迹，每个群体都缺少一个特定的基因。

通过这种方式，"如果你观察肿瘤DNA中的某些疤痕，你就可以推断出哪些基因没有正常工作，这对于设计特异性治疗方案很有用，"Cort s解释说。

敲除全部2万个人类基因

因此，人类修复组的开发需要大量工作。CNIO的研究人员产生了大约2万个不同的细胞群体，在每个群体中禁用（敲除）一个不同的基因；然后他们使用基因编辑工具CRISPR在每一个群体中诱导DNA断裂。最后，他们观察了细胞修复"伤口"后留在分子上的印记（疤痕）。

使这项研究成为可能的主要进展之一，是能够同时在所有2万个群体中进行这种大规模分析，而不是逐个进行。这是一项特定的技术发展，其本身具有价值，"可用于未来旨在同时分析所有人类基因效应的研究，"该研究的共同第一作者Israel Salguero说。

此外，"这需要大量的计算工作，包括开发新的分析和展示工具，"CNIO染色体动力学课题组研究员、同样也是共同第一作者的Daniel Gim nez说。因此，CNIO的计算肿瘤学组以及基因组完整性与结构生物学组也为这项研究做出了贡献。

与相关的"疤痕"

正如作者在《科学》杂志上所写："修复组是一个目录，显示了大约2万个人类基因中的每一个如何影响DNA断裂修复所产生的突变模式。修复组可以为了解DNA修复机制提供见解，改进基因编辑，并解释在癌症中观察到的突变模式。"

修复组门户网站将允许世界各地的研究人员快速查询任何人类基因如何影响DNA修复，分析基因之间的功能相关性，并探索所涉及的分子通路。其作者认为修复组"是一个促成新发现的平台，"Cort s补充道。

事实上，作者们已经发表了利用修复组取得的一些发现。其中包括新的参与DNA修复的蛋白质，既有促进修复的，也有阻止修复的。他们还发现了一种既与肾癌相关，也与其他肿瘤中的低氧条件相关的突变模式。这一发现可能在未来催生新的治疗方法。

修复组具体针对最严重的DNA损伤类型之一 DNA双链断裂的修复。 这是DNA分子双螺旋的两条链同时断裂，可能由DNA复制过程中的错误引起，也可能由外部因素（如暴露于X射线、日光（紫外线辐射）或药物）引起。

事实上，癌症化疗和放疗正是通过引起此类断裂来杀死肿瘤细胞，因此从生物医学角度理解它们如何被修复 以及如何阻止修复 至关重要。从这个意义上讲，对人类修复组的了解可能有助于识别新的治疗靶点。

更好地控制基因编辑

他们还希望这项工作有助于改进当前的基因编辑工具，因为新的CRISPR-Cas系统正是基于诱导断裂来引起DNA的特异性改变。

他们写道："深入了解双链断裂修复机制的运作方式是一个具有非凡意义的领域，对人类健康具有深远影响，包括癌症生物学和治疗，以及我们为全面控制CRISPR-Cas基因编辑技术所做的努力。"他们补充道，修复组"对科学界来说是一个强大的资源，特别是对那些对DSB修复以及CRISPR-Cas系统的生物技术和医学应用感兴趣的人而言。"（100yiyao.com）

参考文献：

Ernesto L pez de Alba et al. , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr5048.

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