科学:基因编辑丹尼尔·张峰教授的新成就！首次在微生物中发现了新的防御系统:微生物站ATPase直接识别病毒蛋白 杀死被感染的微生物细胞

科学：基因编辑丹尼尔张峰教授的新成就！首次在微生物中发现了新的防御系统：微生物站ATPase直接识别病毒蛋白，杀死被感染的微生物细胞。

来源：100医疗网原创2022-08-15 16:03

细菌使用多种防御策略来抵抗病毒感染，其中一些策略导致了突破性的技术，例如基于CRISPR的基因编辑。科学家预测，在微生物世界里，还有许多抗病毒武器有待发现。

细菌使用多种防御策略来抵御病毒，其中一些策略导致了突破性的技术，例如基于CRISPR的基因编辑。科学家预测，在微生物世界里，还有许多抗病毒武器有待发现。

在一项新的研究中，来自布罗德研究所和麻省理工学院的研究人员发现了这些未开发的微生物防御系统中的一种，并确定了其特征。他们发现细菌和古细菌中的一些蛋白质——统称为原核生物——以一种令人惊讶的直接方式检测到病毒，识别出病毒的关键部位并导致这些受感染的单细胞生物自杀，从而抑制微生物群落中的感染。这项研究首次在原核生物中看到这种机制，并表明三个生命领域的所有生物——细菌、古细菌和真核生物(包括植物和动物)——都利用保守病毒蛋白的模式识别来抵抗病原体。相关研究成果发表在2022年8月12日的《科学》杂志上，论文标题为《通过对保存的病毒蛋白进行模式识别进行原核内免疫》。

该论文的作者、布罗德研究所的核心成员、麻省理工学院麦戈文研究所的研究员张峰教授表示，这项新研究表明，模式识别在非常不同的有机体中如何具有显著的统一性。在一项研究中整合遗传学、生物化学和结构生物学方法来理解这个迷人的分子系统是非常令人兴奋的。

微生物武器库

在之前的研究中，这些作者扫描了数十万个细菌和古细菌的DNA序列数据，发现了数千个具有微生物防御特征的基因。在这项新的研究中，他们专注于编码酶的一些基因，这些酶是STAND ATPase蛋白家族的成员。在真核生物中，这个蛋白质家族的成员参与先天反应。

在人类和植物中，STAND ATPase蛋白通过识别病原体本身的模式或细胞对感染的反应来对抗感染。在这项新的研究中，这些作者想知道这些蛋白质在原核生物中是否以同样的方式抵抗感染。他们从以前的研究中选择了几个STAND ATPase基因，将其传递到细菌细胞中，并用噬菌体病毒攻击这些细胞。这些细胞经历了显著的防御反应并存活下来。

这些作者接下来想知道噬菌体的哪一部分触发了这种防御反应，所以他们一次一个地将噬菌体基因传递给细菌。引起免疫反应的病毒蛋白有两种：门户蛋白，是含有病毒DNA的病毒衣壳的一部分；终止酶，这是一种分子马达，通过将病毒DNA推入病毒衣壳来协助病毒组装。这两种病毒蛋白中的每一种都会激活不同的ATP酶来保护细菌细胞。

这个发现是惊人的，前所未有的。大多数已知的细菌防御系统通过感应病毒DNA或RNA，或感染引起的细胞应激来工作。这些细菌蛋白直接感知病毒的关键部位。

作者随后发现，细菌StandATPase蛋白可以识别来自不同噬菌体的不同门户蛋白和末端酶。该论文的第一作者之一、实验室的前研究生高林义说，令人惊讶的是，细菌具有这些高度通用的传感蛋白，可以识别它们可能遇到的各种噬菌体威胁。

原核类NLR防御蛋白的机制和结构。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abm 4096。

他们还发现，这些蛋白质具有核酸内切酶的功能，可以切断细菌的DNA，杀死感染的细菌细胞，以限制病毒的进一步传播。类似地，在人类中，STAND ATP酶也通过引起受感染细胞的程序性死亡来响应细菌感染。论文的共同第一作者、张峰实验室的博士后研究员Jonathan Strecker表示，看到原核生物和我们身体中的系统之间的联系非常令人兴奋。

纹理分析

为了详细了解微生物StandATPase如何检测病毒蛋白，这些作者利用低温电子显微镜研究了它们与病毒蛋白结合时的分子结构。该论文的共同第一作者、张峰实验室的博士后研究员Max Wilkinson表示，通过分析结构，我们可以准确地回答许多关于它们实际上如何发挥作用的问题。

这些作者观察到，病毒的门户蛋白或末端酶可以装载到支架ATP酶蛋白的口袋中，每个支架ATP酶蛋白抓住一个病毒蛋白。然后，STAND ATP酶蛋白被四聚化。

体的形式组合在一起，这使得这些细菌蛋白的关键部分---效应结构域（effector domain）---聚集在一起。这激活了这些细菌蛋白的内切酶功能，粉碎了细胞DNA并杀死了受感染的细菌。

这些四聚体与来自其他噬菌体的病毒蛋白结合得同样紧密，这就表明STAND ATPase感知病毒蛋白的三维形状，而不是它们的序列。这有助于解释为什么一种STAND ATPase可以识别几十种不同的病毒蛋白。Wilkinson说， 不管序列如何，它们都像手套里的手一样合适。

人类和植物中的STAND ATPase也通过形成多亚基复合物来发挥作用，这些多亚基复合物激活了细胞中的特定功能。Strecker说， 这是这项新研究最令人兴奋的部分。在每个生命领域看到这一点是史无前例的。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Linyi Alex Gao et al. . Science, 2022, doi:10.1126/science.abm4096.

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