哈佛医学院:新冠肺炎特效药帕昔洛韦“帮助”新冠肺炎在体内复制！

来源：生物探索2022-08-16 11:41

辉瑞公司的临床研究表明，帕昔洛韦可以降低接种疫苗和低风险新冠肺炎感染者的重症率，有效抑制新冠肺炎复制，有助于公共防疫。

哈佛大学医学院的研究团队在预印本平台上发表了题为《严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(新型冠状病毒)的病毒动力学》的论文。在用nirmatrevir-ritonavir治疗和未治疗的mrna接种个体中cron感染的研究结果(图1)[1]。结果显示，与未接受帕昔洛韦治疗的新冠肺炎患者相比，帕昔洛韦治疗与更高的病毒反弹发生率相关。

图1研究结果(来源：[1])

Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，由nirmatrelvir和ritonavir两种主要成分组成。Nirmatrelvir是新冠肺炎3CL蛋白酶的抑制剂，可以阻断新冠肺炎3CL蛋白酶的活性，破坏随后的新冠肺炎RNA复制过程。另一种成分利托那韦(ritonavir)能够使nirmatrelvir在体内保持更长时间的活性，更好地对抗病毒。

辉瑞公司的临床研究表明，帕昔洛韦可以降低接种疫苗和低风险新冠肺炎感染者的重症率，有效抑制新冠肺炎复制，有助于公共防疫。然而，最近有报道称，感染奥米克隆并接受帕昔洛韦治疗的mRNA新冠肺炎疫苗接种者出现了帕昔洛韦反弹，且再激活症状、病毒载量和病毒持续时间均比再激活前的急性感染期更严重，导致了新冠肺炎的特异性免疫损伤！最近的队列研究表明，接种普通mRNA疫苗的人感染新冠肺炎病毒的概率为6%[2]。但是，到目前为止，还没有研究探讨Paxlovid治疗后mRNA疫苗接种人群再激活的概率以及Paxlovid反弹的原因。

为了探索这一盲点，本研究于2022年3月至5月在美国马萨诸塞州选取了36名接种mRNA疫苗后感染Omicron的患者，其中11名患者接受了帕昔洛韦治疗。研究人员连续14天对受试者的鼻拭子进行采样，并分析病毒载量和基因组测序数据。所有参与者都完成了问卷调查、人口统计、既往病历、新冠肺炎疫苗接种情况和新冠肺炎感染调查。

结果表明：

新冠肺炎的恢复率：未服用帕昔洛韦组为4%，服用帕昔洛韦组为27%。

未治疗组25人中有1人出现病毒学反弹(4%)，而帕罗西汀组11人中有3人出现病毒学反弹(27%)。在没有病毒反弹的个体中，Paxlovid组的PCR阳性持续时间显著短于未治疗组(中位天数3.5 vs 7，P=0.0006)。

中位反弹时间和病毒峰值：无帕昔洛韦组的5天Ct=30.3，有帕昔洛韦组的5天Ct=19。

核酸检测的Ct值是指为了达到设定的检测病毒片段的阈值所要经过的循环次数。简单理解，Ct的数值与人体内的病毒载量有关。Ct值越小，样本中病毒含量越多，传染性越强。Ct值越大，样本中病毒含量越少，传染性越弱。

在Omicron感染的初始阶段，在Paxlovid反弹患者和未治疗的复发患者之间，峰值新冠肺炎负荷没有显著差异。在帕昔洛韦反弹的患者中，从首次感染(首次阴性检测)结束的中位时间为5天，反弹期间病毒水平的中位峰值为Ct=19。未治疗组反弹时间为5天，病毒水平峰值Ct=30.3。Paxlovid反弹组具有较高的新冠肺炎负荷和传染性。

与Paxlovid反弹患者相比，Paxlovid非反弹患者感染的病毒存在C25416T突变。

Paxlovid非bouncers感染的病毒存在单核苷酸突变(C25416T)，但在Paxlovid bouncers中未检测到该突变。C25416T存在于辅助基因ORF3a中。在初始病毒或反弹病毒中未发现与帕昔洛韦耐药性相关的突变。

在这项mRNA疫苗接种个体的小规模前瞻性研究中，发现帕昔洛韦治疗后病毒反弹的频率明显高于未治疗的患者。在3例帕昔洛韦反跳中，反跳期间的病毒动力学与急性感染中观察到的相似，突然上升到峰值水平(中位数Ct=19)。在未治疗的反弹病例中，病毒动态更类似于昙花一现，Ct在2天内达到30.3。

目前还不清楚为什么有些人接受帕罗西汀治疗后反弹，而有些人没有。该研究的数据表明，在感染的早期动力学方面可能存在差异。与非篮板球运动员相比，篮板球运动员的病毒感染被帕昔洛韦抑制的时间更长(中位天数5 vs 3)，最初感染的病毒更有可能在体内生长。此外，反弹组的病毒测序缺少Orf3a的单核苷酸变异，Orf3a是与帕昔洛韦耐药无关的辅助基因，但删除后会显著削弱病毒在动物模型中的复制能力。

然而，鉴于来自Paxlovid反弹中的2个的样本在流行病学上存在关联，因此缺乏这种突变意义的证据。

此项研究具有局限性：研究样本过少，无法从该数据中准确估计mRNA疫苗接种者个体中Paxlovid反弹的真实发生率。需要对更大样本量或密集传播单位（例如家庭）进行进一步研究，以确定Paxlovid治疗低风险/接种疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次传播。

目前，Paxlovid仍然是治疗门诊新冠感染的关键药物，可有效降低人群的重症风险，例如患有合并症的个体，未接种疫苗或疫苗诱导的免疫力减弱的个体。但是，作为药物的Paxlovid仍需要确定对其他人群的影响，确定接受治疗个体产生反弹风险的宿主和病毒因素，并确定Paxlovid反弹对正向传播的后果。

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