自然:大进步！抑制RASA2基因可使T细胞在肿瘤微环境中持续杀伤癌细胞 有望治疗一系列实体肿瘤和液体肿瘤

自然：大进步！抑制RASA2基因可使T细胞在肿瘤微环境中持续杀伤癌细胞，有望治疗一系列实体肿瘤和液体肿瘤。

来源：100医疗网原创2022-08-29 09:33

用于免疫治疗的t细胞会因为对抗癌细胞的任务而变得功能衰竭，或者进入肿瘤后失去活性。

用于治疗的t细胞会因为对抗癌细胞的任务而变得功能衰竭，或者进入肿瘤后失去活性。在一项新的研究中，通过基于CRISPR编辑这些细胞的基因组，来自加州大学旧金山分校、格拉斯顿研究所和以色列特拉维夫大学的研究人员使这些治疗性T细胞更具活力。这一发现可能有助于克服限制这种有前途的治疗方法在抑制实体肿瘤和液体肿瘤方面取得成功的主要因素。相关研究成果发表在2022年8月24日的《自然》杂志上。这篇论文的标题是T细胞中Rasa 2的去除增强了抗原敏感性和长期功能。

论文的共同作者、加州大学旧金山分校的亚历山大马森博士(Alexander Marson)表示，我们已经成功设计出更好、更强、寿命更长的T细胞，我们相信这将改善血液肿瘤和实体肿瘤的治疗。这是一个我们如何利用CRISPR的力量来加速改进T细胞疗法的设计的例子。

论文的共同作者艾伦阿什沃斯和加州大学旧金山分校的艾伦阿什沃斯博士表示，这些基因组创新正在提供一种方法，来解决开发高效准确的靶向免疫疗法的挑战。操纵基因组来指导细胞行为的能力可能会导致许多疾病治疗方法的改变。

开发高效癌症免疫疗法的主要挑战之一是，肿瘤存在于抑制T细胞和其他免疫细胞的环境中，因此肿瘤可以形成和生长。治疗性T细胞由患者自身的T细胞经过基因改造而成，用于识别和杀死肿瘤细胞。然而，在与这种环境的斗争中，它们往往会变得功能失调(即功能失调)，无法杀死癌细胞。

论文的合著者，加州大学旧金山分校的朱莉娅卡尔内瓦莱博士说，通过敲除一个基因，我们构建的T细胞不仅是强大的肿瘤细胞杀手，而且是更持久的长期杀手。最近，她在加州大学旧金山分校的医学系建立了自己的实验室，寻求新的策略，以便设计出治疗癌症的优秀细胞疗法。

意想不到的目标

这些作者使用了一系列CRISPR筛选，允许他们在人类T细胞中一次关闭一个基因组中的每个基因。最后，他们发现了一些候选基因，这些基因可以使T细胞对肿瘤中常见的免疫抑制微环境的关键方面产生抗性。

卡尔内瓦莱和论文的合著者，特拉维夫大学的Eric Shifrut博士对一个名为RASA2的基因特别感兴趣，因为它以前从未与免疫细胞功能相关。

希夫鲁特说，这是一种未知的T细胞生物学。通过专注于RASA2，我们希望发现控制该基因在人类T细胞中的表达是否可能使它们成为更敏感的免疫治疗剂。

利用论文合著者圣犹大研究医院的Giedre Krenciute博士和Justin Eyquem博士构建的模型，这些作者构建了RASA2基因敲除的T细胞。然后，他们对这些T细胞进行各种压力测试，并反复将其暴露于癌细胞和肿瘤微环境模型中。他们将这些RASA2基因敲除T细胞的表达与仍然含有正常RASA2基因的原始治疗性T细胞的表达进行了比较。在原来的T细胞失去抗癌能力很久以后，RASA2基因敲除的T细胞仍然非常不知疲倦。

在原代人类T细胞中进行的多种全基因组CRISPR筛选发现，RASA2是一种针对免疫抑制环境的调节因子。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05126-w。

这些作者测试了不同类型的阻断RASA2的工程化T细胞，以及来自许多不同人类供体和液体癌症和实体肿瘤模型的T细胞，他们的结果是一致的。卡尔内瓦莱说，这些剔除了RASA2基因的T细胞可以持续杀死癌细胞。似乎我们发现了一种T细胞功能的抑制剂，当我们去除它时，我们可以释放这些治疗性T细胞的潜力。

改进现有疗法

Shifrut说，由于卡尔内瓦莱有一个有希望的目标，她和她的同事正在用临床前模型研究它，以简化其有效性并评估其安全性，这是研究的一个重要方面。他说，我们希望确保当我们去除RASA2的抑制作用时，T细胞只识别和攻击癌细胞，而不是健康细胞。

这些作者正在通过结合多种新技术来改进现有的T细胞疗法，以实现RASA2基因敲除，从而为临床试验奠定基础。

卡尔内瓦莱说，即使在最好的情况下，免疫疗法也不是对所有患者都有效，而且有很多复发的例子。如果我们能找到正确的方法

法来重新激活T细胞，从而推动这种治疗方法的应用范围，那将是非常令人兴奋的。

Carnevale和Shifrut认为这种无偏见和有条不紊的CRISPR筛选方法发现了这个之前未被发现的基因，他们说这种方法为之前未被考虑的生物学指明了方向，并扩大了这类研究的影响。

Marson对此表示同意。他说， 这项新的研究告诉我们，RASA2在免疫学中具有以前未曾探索过的作用。类似的使用CRISPR来观察基因组中每一个基因的系统研究不仅会加速癌症疗法的设计，而且还应该有助于设计活细胞药物以便更好地治疗包括从自身免疫性疾病到传染病在内的各种疾病。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Julia Carnevale et al. . Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05126-w.

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