《自然》子刊:深圳先进技术研究院杨力团队开发的新型广谱抗新冠肺炎纳米材料

来源：生物世界2022-08-30 11:43

新型冠状病毒(新冠肺炎)的全球疫情对人类健康和世界经济造成了巨大打击。随着新型变异病毒的出现，迫切需要开发高效广谱的抗新冠肺炎变异病毒药物。

新型冠状病毒()的全球疫情对人类健康和世界经济造成了巨大的打击。随着新型变异病毒的出现，迫切需要开发高效广谱的抗新冠肺炎变异病毒药物。

近日，中科院深圳先进技术研究院副研究员杨力、高能物理研究所副研究员、国家纳米科学中心研究员、中科院深圳先进技术研究院研究员、中科院昆明动物研究所研究员郑合作，一篇研究论文，一种靶向刺突蛋白的纳米材料捕获SARS-cov-2变体并促进病毒消除，发表在《自然纳米技术》上。

基于新冠肺炎的宿主感染机制，研究团队开发了铜铟磷硫(CIPS)二维纳米材料，可选择性高效结合新冠肺炎刺突蛋白。CIPS可以选择性高效地结合各种新冠肺炎变异病毒的刺突蛋白(S蛋白)，包括Delta和Omicron，然后阻断新冠肺炎感染宿主细胞。

该研究解释了CIPS与新冠肺炎S蛋白结合的氨基酸位点并阐明了其抗病毒机制，并在细胞、器官样和小鼠动物模型中证实了其抗新冠肺炎效应，即CIPS能有效抑制新冠肺炎宿主感染，有效缓解新冠肺炎感染引起的小鼠肺部炎症，促进病毒的宿主清除。基于纳米蛋白冠的原理和特性，本研究设计了一种新型纳米材料，用于高效捕获新冠肺炎刺突蛋白，为开发广谱抗新冠肺炎药物提供了新的思路和策略。

新冠肺炎是如何侵入人体的？

位于新冠肺炎表面的S蛋白就像一把钥匙，通过将其受体结合结构域(RBD)与细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合，可以打开细胞的大门，使病毒侵入宿主细胞。S蛋白及其RBD结构域已经成为治疗药物、中和抗体和疫苗的主要靶点。

随着时间的推移，新冠肺炎的突变产生了大量的突变菌株。这些突变株的共同特点是S蛋白存在不同的氨基酸突变位点。以最流行的奥米克隆毒株为例，S蛋白有30多个突变位点，RBD地区突变数量高达15个。氨基酸突变可能影响中和抗体和疫苗的效果。最近的研究表明，目前，针对新冠肺炎的各种中和抗体对奥米克隆突变株的效力显著降低。

纳米材料作为疫苗、抗体或抗病毒药物的递送载体已被广泛研究。然而，纳米材料还可以通过与病毒表面蛋白的相互作用，阻断病毒与宿主细胞的有效接触，抑制新冠肺炎的宿主感染，因此具有成为抗病毒药物的潜力。

基于此，研究人员从一系列纳米材料中选择了CIPS，这是一种具有优异新冠肺炎电阻的二维纳米材料。在细胞水平上，它能显著抑制病毒对宿主细胞的感染，且毒性低，药物安全选择性指数高，具有优良的药物潜力。利用人体呼吸器官模型证实了CIPS的抗病毒疗效，并证实了CIPS能减轻新冠肺炎感染引起的呼吸道上皮组织的上皮损伤。最后，通过小鼠新冠肺炎感染模型验证了CIPS的抗新冠肺炎效应。CIPS用作预防和治疗药物时，可显著减少新冠肺炎对肺组织的感染，抑制新冠肺炎引起的肺部炎症。

截至目前，新冠肺炎已发现1000多种变异株，其中、、、和Omicron因其致病性明显、传播范围广，被世界卫生组织(世卫组织)定义为VOC(关注变异株)。目前使用的疫苗和中和抗体对VOC的有效性仍有争议，几项研究证实一些中和抗体对Omicron无效。研究团队发现，CIPS可以选择性、高效地结合四种VOC变体(、、、)的新冠肺炎和S蛋白，并与RBD结构域相互作用，不仅可以改变RBD的结构，还可以竞争性地与其ACE2受体的结合区域结合。这样一来，S蛋白的钥匙就不能识别宿主细胞受体的门锁，所以它能广泛地抑制新冠肺炎及其变异体对宿主细胞的入侵。因为CIPS和新冠肺炎的高亲和力是其抗病毒的基础，所以有必要阐明CIPS和的结合界面结构。因此，研究人员在大连相干光源生物质谱实验站利用赖氨酸反应性分析和分子动力学模拟，表征了CIPS与新冠肺炎和突变体S蛋白RBD结构域的结合位点，揭示了CIPS抗病毒的分子机制，为CIPS后续的药物开发奠定了理论基础。

细胞、器官样和小鼠动物模型实验表明，CIPS联合新冠肺炎不仅能有效抑制病毒对宿主细胞的感染，还能促进巨噬细胞对病毒的清除。巨噬细胞是在身体系统中起重要作用的效应细胞，可以有效地清除外来入侵者。CIPS作为一种外源性物质，可以被肺中的巨噬细胞识别、捕获和降解。与此同时，

CIPS作为一种可降解二维纳米材料，能够充当 胶水 或 陷阱 ，特异性粘附新冠病毒表面的刺突蛋白，捕获并附着病毒颗粒形成病毒-CIPS复合物，引起巨噬细胞对病毒-CIPS复合物的摄取、降解和清除，诱发后续抗病毒免疫反应，提高抗病毒效率。

安全有效，具有良好生物相容性

良好的生物相容性是纳米材料安全应用于生物医学领域的前提。为了进一步评估CIPS的生物安全性，研究人员基于电感耦合等离子体质谱（ICP-MS），研究了CIPS在小鼠体内吸收、分布、代谢、排泄的生理过程，并联合同步辐射软X射线透射成像（Nano-CT）、X射线荧光成像（XRF）、X射线吸收谱学（XAFS）等技术，在单细胞和组织水平上观察了CIPS的细胞和组织摄取、吸收、分布、降解与代谢、排泄等行为，表明通过鼻滴给药的CIPS能够在7天内从小鼠肺部快速代谢，代谢产物可通过尿液排出体外。此外，CIPS极少进入血液及其他内脏组织，未观察到对各组织器官的损伤，且未见诱发血液毒性及系统性免疫毒性。以上结果表明CIPS是一种安全高效、具有良好生物相容性和生物可降解性的纳米材料。

综上所述，该研究开发了一种对新冠病毒及多种突变株具有广谱抗病毒活性的纳米材料，在细胞、人呼吸道类器官和动物水平中均证明了其优异的抗病毒疗效。新冠病毒的持续变异，降低了现有药物及疫苗的有效性，本研究有望为现今急需的广谱抗新冠药物研发提供新策略。CIPS纳米材料的生物可降解性及生物安全性，表明其是一种具有良好转化与应用价值的纳米材料，但距离成为真正的上市药物还需要经过一系列的临床试验检验。此外，CIPS纳米材料对新冠病毒的高亲和力，也具有用作去污剂和表面涂层材料的潜质，以抑制新冠病毒的传播。

该研究涉及纳米生物学、微生物和免疫学、材料科学、分析化学、计算机科学等多学科交叉合作，揭示了CIPS纳米材料和病毒的作用位点，明确了其抗病毒分子机制，是相关团队继2021年有关纳米蛋白冠介导的生物功能（Nature Nanotechnology， 2021, 16, 708-716）、纳米靶向细胞内蛋白研究（Nature Nanotechnology，2021, 16, 1150-1160）以及抗新冠化学药物（Science，2021, 371, 1374-1378）后，再次利用纳米材料蛋白冠性质，靶向病毒目标蛋白，开发纳米核心药物的又一成果。

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