《自然》系列评论:细胞埋葬的概念和制造药物的机会

来源：医学快速概览2022-08-30 11:39

目前，连接免疫和代谢的复杂相互作用网络已成为药物设计的热点。

每天大约有2000-3000亿个细胞在人体内死亡和周转。细胞死亡有多种形式，主要是在稳态条件下通过胱天蛋白酶依赖性凋亡。虽然凋亡细胞经常大量产生，但在体内组织中很难观察到。这是因为细胞死亡与细胞掩埋过程相耦合，即吞噬细胞高效吞噬和清除凋亡细胞的过程[1]。细胞埋藏对于人体维持正常的稳定平衡非常重要。

影响细胞埋藏的因素包括吞噬细胞与凋亡细胞的比例、吞噬细胞的性质(专业或非专业)、死亡细胞的大小、特定空间内的死亡率、促进细胞埋藏的刺激信号分子[2]。细胞埋藏是一个多步骤的生理过程。加强这些步骤中的任何一个都可以促进细胞埋藏，抑制组织炎症。这一步骤的关键信号分子和治疗策略将在下面简要描述[3]。

凋亡细胞释放多种信号。如核苷酸ATP、UTP、膜脂LysoPC、趋化因子CX3CL1和新发现的特殊代谢产物多胺[4]。这些可溶性因子具有双重功能：一是作为吞噬细胞向凋亡细胞迁移的吸引信号；二是调节吞噬细胞的细胞骨架，增强吞噬细胞受体的表达和机制[5]。此外，这些信号还促进吞噬细胞的再生和抗炎特性。随着质谱成像技术的快速发展，现在已经可以破译每个Find Me信号在不同组织环境中的相对重要性和丰度，有助于了解未来如何对症下药。

目前，体外光疗(ECP)已被广泛用于促进器官移植。多种实验性移植模型表明，供体的凋亡细胞经处理后注入受体体内，移植物的接受性显著提高[6]，这可能与凋亡细胞释放的抗炎信号有关。因此，激活嗅相相关通路可以促进凋亡细胞释放可溶性介质，在炎症性疾病的治疗中具有应用前景(图1)。

吞噬作用特异性识别凋亡细胞表面暴露的Eat Me信号[7]。最典型和进化上最保守的EATME信号是暴露在质膜外层的磷脂酰丝氨酸(PS)。其他信号包括钙网蛋白、膜联蛋白1、氧化低密度脂蛋白、反应蛋白1结合位点和补体蛋白C1q或C3b结合位点。

暴露在凋亡细胞表面的PS可以通过受体直接或间接结合。直接结合的受体包括脑特异性产生抑制物1(BAI1)、T细胞球蛋白粘蛋白受体TIM1-TIM4和Stabilin 2，而酪氨酸激酶Tyro3/Axl/Mer受体通过一些可溶性桥接分子间接结合PS。

凋亡细胞与吞噬细胞上的受体结合，引发复杂的细胞骨架重排，促进吞噬细胞的形成，然后与溶酶体融合，溶酶体中含有许多pH敏感的降解酶，从而促进凋亡细胞内容物的释放和生物降解。细胞埋藏的关键下游信号通路涉及GTPase RAC1，它被ELMO和DOCK蛋白激活，以增强肌动蛋白重塑和杯状形成。

由于PS受体的普遍性，它可能成为许多病理过程的治疗靶点。临床试验中有许多方法可以改变PS受体的活性或有效性。利用基因编辑技术(如CRISPR和AAV介导的基因转移)调控PS受体的表达，有助于疾病模型的建立。作为一种癌症治疗药物，PS受体信号的小分子抑制剂已经进入临床试验的后期。此外，在肿瘤和动脉粥样硬化疾病中，CD47的经典勿忘我信号通常在已清除凋亡细胞缺陷的细胞中过表达，阻断CD47 SIRP1的相互作用可用于治疗(图2)。

这个阶段对于吞噬细胞获取碳水化合物、蛋白质、核苷酸等营养物质至关重要。