刘如谦和一家公司将上市:和主编一起修复几乎所有人类基因突变

来源：生物世界2022-09-27 1:27

刘如谦的团队在人类和小鼠细胞中验证了这一点，并成功修复了导致镰状细胞病和泰-萨克斯病的基因突变。

2022年9月23日，下一代基因编辑公司Prime Medicine向美国证券交易委员会提交了在纳斯达克上市的S-1 care文件，计划融资1亿美元。Prime Medicine将是继Editas Medicine和Beam Therapeutis之后，刘中达创立的第三家上市生物技术公司。而这三家公司分别代表了三种不同的基因编辑技术，Editas基于CRSIPR-Cas9基因编辑，Beam基于单碱基编辑，Prime基于先导编辑。

Prime Medicine是基于刘如谦团队2019年在《自然》杂志上发表的一篇开创性论文而创立的。在这篇论文中，刘如谦团队开发了名为Prime Editing的下一代基因编辑技术。

Prime Editing原则上可以修复75000个已知致病人类基因变异中的90%左右。无DNA双链断裂，特异性更高，脱靶率更低。可以有效实现全部12个单碱基的自由转换，不依赖DNA模板，也可以有效实现多个碱基的精确插入和删除。

Prime编辑技术自问世以来，一直受到广泛关注和高度评价。《自然》评论说，这项技术是一种超精确的新型基因编辑工具，《科学》评论说，这是超越CRISPR的重大突破。哈佛大学教授、CRISPR先驱乔治丘奇(George Church)称赞这一成果是朝着正确方向迈出的一大步。

此后，Prime编辑技术被世界各地的许多实验室和数十篇研究论文所证实。

在Prime编辑技术的基础上，刘如谦教授创立了PrimeMedicine，并于2021年7月完成了3.15亿美元的融资。

目前，Prime Medicine共有18个临床前研发项目。d管道，靶向肝脏、体外造血、眼、耳、神经肌肉系统、肺和其他器官和组织。递送载体包括AAV、LNP和其他非病毒载体(可能是刘如谦团队开发的类病毒载体)。

主要编辑技术原理

CRISPR-Cas9基因的编辑依赖于DNA的双链断裂，这可能导致基因编辑后细胞出现意想不到的混乱，限制了其临床应用。

2016年，刘如谦团队开发了基于CRISPR的基编辑。第一次，活细胞基因组中的单个碱基可以通过可靠和可预测的方法进行修饰。很多遗传病都是由单碱基突变引起的。因此，单碱基编辑器的出现为许多单碱基遗传病的治疗提供了有力的方法。因此，刘如谦被《自然》评为2017年影响世界的十大科学人物之一。

但碱基编辑面临两个问题：不能任意编辑所有碱基，存在脱靶效应。为了解决CRISPR-Cas9和base编辑的问题，刘如谦团队开发了Prime编辑。

主要编辑，将Cas9酶(蓝色)和逆转录酶(红色)结合成复合物。在gRNA(绿色)的指导下，复合物被带到DNA双螺旋(黄色和紫色)的特定位置，在该位置插入新的DNA序列。

Prime编辑对Cas9酶和gRNA做了很大的改动：

第一种是修饰gRNA，在其3末端添加一个RNA序列，形成所谓的pegRNA；

二是转化Cas9酶，将Cas9酶的变体(H840A突变体，只切割含PAM的靶DNA链)与逆转录酶融合，形成融合蛋白复合物。

pegRNA的3-末端序列具有双重作用。一个序列作为引物结合位点(PBS)，与断裂的目标DNA链的3-末端互补以启动逆转录过程，而另一个序列作为逆转录模板(RT模板)，携带目标点突变或插入缺失突变以实现精确的基因编辑。

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刘如谦团队在人类和小鼠细胞中进行了验证，成功修复了导致镰状细胞病和Tay-Sachs病的基因突变。

镰状细胞病，是一种常染色体显性遗传病，因编码血红蛋白的基因中发生了A到T的单碱基突变，导致血红蛋白 -肽链第6位氨基酸谷氨酸变成缬氨酸，构成镰状血红蛋白，取代了正常血红蛋白。该疾病的纯合子很难存活到成年。

Tay-Sachs病，是一种常染色体隐性遗传病，因HEXA基因发生突变，多出4个碱基，导致HEXA基因编码的脂质分解酶失活，从而导致神经节苷脂在大脑中聚集至中毒水平，通常患者只能存活至两三岁。

这两种遗传病，使用传统的基因组编辑系统要么无法修复，要么效率低下。而刘如谦团队使用 Prime Editing 成功修复了这两种基因突变，不仅效率大大提高，而且脱靶效应更低。

先导编辑2.0

2021年12月，刘如谦团队在NatureBiotechnology发表论文，开发了升级版先导编辑 双先导编辑（Twin Prime Editing，TwinPE）。

TwinPE同样不会导致DNA双链断裂，通过一个先导编辑蛋白（prime editor protein）和两个向导RNA（pegRNA），实现对人类基因组的可编程的大片段DNA的删除、替换、整合和倒位，为治疗复杂人类遗传疾病或大型基因突变所致的人类遗传疾病提供了有效工具。

刘如谦团队将 TwinPE 系统对杜氏肌营养不良症（DMD）细胞进行了验证，成功实现了高达780个碱基长度的DNA精确删除，包括51号外显子，编辑效率高达28%，而且仅有5.1%的插入缺失（indel）。

此外，刘如谦团队还将TwinPE系统与位点特异性丝氨酸重组酶结合，实现了长达5.6kb的 DNA片段插入，并在亨特综合征（Hunter Syndrome）进行了验证，亨特综合征也被称为II型粘多糖病，是一种X染色体连锁遗传病，由大约40k长度的DNA倒位所致。twinPE与位点特异性丝氨酸重组酶结合，能够倒位这段长达40kb的 DNA 序列，效率可达9.6%。

刘如谦团队在论文中表示，Prime Editing 技术 原则上可以修复75000种已知致病性人类遗传变异的约90% 。

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