细胞干细胞:李茜的团队发现神经特异性因子Ascl1诱导有效的心肌重编程

来源：生物世界2022-10-11 11336037

通过比较三种直接重编程过程的表观遗传变化，本研究发现了共同调控因子的存在，并提出了神经特异性转录因子Ascl1诱导心肌重编程的可能性。

在过去的20年里，这是一种危害全球公共健康的主要心脏病。近年来，我国城市居民急性心肌梗死发病率呈上升趋势，每年至少新增50万例。成年心肌细胞的再生能力极其有限，因此急性心肌梗死后缺血导致的心肌细胞丢失是不可逆的，最终可能导致患者心力衰竭甚至死亡。近年来备受关注的直接重编程是指不经过多能阶段，将细胞的命运从一种体细胞类型改变为另一种体细胞类型的过程。以往的研究表明，通过诱导三种转录因子(Mef2c、Gata4和Tbx5)的表达，心脏成纤维细胞可以被重新编程，诱导心肌样细胞(iCM)修复受损的心肌，改善小鼠急性心肌梗死后的心功能。

2022年10月6日，北卡罗来纳大学教堂山分校的李茜教授团队在《细胞干细胞杂志》上发表了一篇题为《通过比较多样性揭示ASCL 1号的跨线性潜力》的研究论文。

研究小组通过比较三种不同重编程过程(神经重编程、心肌重编程和肝细胞重编程)的表观遗传学特征以及相应的上游转录因子，发现神经转录因子Ascl1具有诱导心脏相关基因表达的活性，可以与Mef2c协同高效诱导心脏成纤维细胞重编程为诱导心肌样细胞(iCM)。

为了比较三种不同重编程过程(神经重编程、心肌重编程和肝细胞重编程)的表观遗传变化，研究小组利用染色质沉淀-测序(ChIP-seq)和转录组测序(RNA-seq)鉴定了三种重编程过程中激活的增强子。

相比之下，研究小组发现，大多数激活的增强子都具有重编程过程的特异性。然而，也有例外。在神经重编程的过程中，与神经细胞和心肌相关的通路也被激活。研究人员在超级增强剂的对比中也发现了类似的现象。

之后，研究团队对重编程过程中激活的增强子进行了模体富集分析。结果表明，除了过表达的重编程因子外，重编程过程中还涉及大量重编程因子以外的转录因子。通过敲低这些转录因子在三个重编程过程中的表达水平，研究人员发现Atf7和Tead4可以同时参与三个重编程过程。另一方面，研究人员发现Ascl1的基序富含与心肌重编程相关的增强子，这进一步表明Ascl1作为神经转录因子可能具有心肌相关的活性。

为了验证Ascl1的心肌相关活性，研究小组分析了Ascl1在成纤维细胞中过量表达引起的转录组变化，发现与传统的心肌重编程相比，Ascl1可以特异性激活更多肌节蛋白的表达。当研究人员将Ascl1与Mef2c、Gata4和Tbx5结合时，他们发现Ascl1和Mef2c(A M)可以诱导心肌重编程，与传统的MGT相比，A M可以大大提高重编程效率。

然后，研究人员对M重编程心肌的功能进行了全面的测试。与MGT相比，M重编程心肌更早具有完整的肌节结构，并能自主搏动。通过单细胞测序发现，AM和MGT采用了完全不同的重编程途径。在重编程过程中，A M不仅激活了心肌细胞程序，还抑制了神经相关通路。

与MGT相比，M重编程心肌细胞更早显示完整的肌节结构。

然后，通过对A M重编程过程中Ascl1和Mef2c的染色质进行免疫沉淀-测序，研究小组发现Mef2c和Ascl1之间存在协同作用。具体来说，Mef2c可以增强Ascl1在心肌相关位点的结合，降低其在神经相关位点的结合，而Ascl1可以诱导Mef2c与不能单独表达的心肌相关基因结合。

Ascl1和Mef2c协同激活心肌相关增强剂

综上所述，本研究通过比较三种直接重编程过程的表观遗传变化，发现了共同调控因子的存在，提示了神经特异性转录因子Ascl1诱导心肌重编程的可能性。这一发现不仅揭示了直接重编程和生物发育之间的关系

的细胞命运重塑的不同，也为研究人员优化直接重编程提供了崭新的思路：直接重编程因子的选择不用仅局限于与目的细胞谱系特异的转录因子中。

北卡罗莱纳大学教堂山分校王昊飞博士和Benjamin Keepers博士为论文共同第一作者，钱莉教授为通讯作者。

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