自然:震惊!激活HIF1基因有望治疗镰状细胞病和β |
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来源:100医疗网原创2022-10-25 10336050
在一项新的研究中,研究人员展示了一种负责适应缺氧条件的蛋白质如何导致成人胎儿血红蛋白的表达增加。这一发现对于治疗影响数百万人的镰状细胞病和-地中海贫血具有重要意义。
在一项新的研究中,美国圣犹大儿童研究医院的研究人员展示了一种负责适应缺氧条件的蛋白质如何导致成人胎儿血红蛋白(HbF)表达的增加。这一发现对于治疗影响数百万人的镰状细胞病和地中海贫血具有重要意义。相关研究成果于2022年10月12日在线发表在《自然》杂志上,题目是缺氧诱导因子1激活-珠蛋白表达。
血红蛋白就像吸收氧气的蛋白质海绵,使红细胞能够将氧气输送到全身。成人血红蛋白包含四个蛋白质亚单位-双珠蛋白和双珠蛋白。
-珠蛋白突变导致镰状细胞病和-地中海贫血。但是人类有另一种血红蛋白亚基基因(编码-珠蛋白),它在胎儿发育期间取代-珠蛋白的表达。-球蛋白与-球蛋白结合形成HbF。通常在出生前后,关闭-球蛋白的表达,而开启-球蛋白的表达,导致HbF向成人血红蛋白转化。
论文作者、圣犹大儿童研究医院血液科负责人Mitchell J. Weiss博士表示,我们多年前就知道出生后持续表达HbF可以缓解镰状细胞病和地中海贫血的症状。尽管存在有缺陷的珠蛋白基因,非常高的HbF水平可以治愈这些疾病。因此,许多实验室致力于了解围产期从-珠蛋白基因表达到-珠蛋白基因表达的转变,并找到用药物或基因治疗逆转这种转变的新方法。
成年后恢复HbF生产
这些作者发现缺氧诱导因子1(HIF1)直接促进-珠蛋白基因的转录,从而增加HbF的产量。HIF1是细胞感知和适应缺氧能力的重要组成部分。在缺氧状态下,HIF1在许多组织中积累,并激活数百个基因,包括红细胞中的HbF。
论文的第一作者,Weiss实验室的科学家冯若鹏博士发现,一种激活部分细胞缺氧反应的药物抑制了成人镰状细胞病患者的镰状细胞。该药为脯氨酸羟化酶抑制剂,可使HIF1聚集并与珠蛋白基因附近的DNA调控区结合,激活该基因的转录,从而产生HbF,抑制镰状细胞病。
HIF1激活成人红细胞珠蛋白基因的转录。图片来自Nature,2022,doi :10.1038/s 41586-022-05312-w。
脯氨酸羟化酶抑制剂目前处于临床开发的后期阶段,用于治疗与慢性肾病相关的贫血。这些药物通过稳定HIF蛋白来刺激红细胞生成素的产生,其中红细胞生成素是一种驱动红细胞产生的激素。
韦斯说,我们的研究结果表明,脯氨酸羟化酶抑制剂可能有助于治疗镰状细胞病或-地中海贫血,其中开启HbF的产生具有治疗效果。大约20%的镰状细胞病成年患者会出现肾衰竭和相关贫血。脯氨酸羟化酶抑制剂可能通过刺激红细胞生成素和HbF的产生对这些人产生双重影响。
缺氧反应与血红蛋白f的联系
在这项新的研究中,这些作者建立了缺氧适应和HbF表达之间的直接联系。这种联系解释了长期以来的临床观察,即HbF是在暴露于缺氧条件后或当红细胞在某些形式的贫血中加速时诱导的,这被称为应激红细胞生成。
Weiss说-珠蛋白作为HIF靶基因的鉴定支持了HbF已经进化成为一种对抗缺氧的保护机制的观点。50多年来,在血红蛋白的研究中已经建立了许多生物学和医学的一般原理。令人兴奋和欣慰的是,对血红蛋白和珠蛋白基因表达的研究继续产生新的和临床上有意义的发现。(100yiyao.com)
参考资料:
冯若鹏等。自然,2022,doi :10.1038/s 41586-022-05312-w。
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