《癌细胞》:癌王将打造独特胶原蛋白“铠甲”！

来源：奇点蛋糕2022-11-07 14336035

本研究发现胰腺癌细胞可以产生独特的Col1同源三聚体，并揭示了其促进胰腺癌进展的机制。

说到胶原蛋白，我们首先想到的肯定是各种抗衰老美容产品。

胶原蛋白其实是人体中含量最丰富的蛋白质，广泛分布于皮肤、骨骼、眼睛、牙齿等人体各个部位。

然而，最近的研究表明，胶原蛋白在肿瘤的进展、转移和预后中也起着重要的作用[1-3]。例如，胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤微环境(TME)中含有大量致密的肿瘤基质，如胶原蛋白，形成抗肿瘤药物输送的屏障。因此，胶原蛋白在胶原蛋白中的作用成为近年来的研究热点。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校的Raghu Kalluri教授带领他的研究小组研究了胶原蛋白对PDAC的影响。

他们发现胰腺癌细胞可以产生一种独特的I型胶原蛋白(Col1)的同源三聚体。从胰腺癌细胞中敲除Col1同源三聚体可以重塑肿瘤微生物谱和肿瘤微环境，从而阻碍PDAC的进展，增强PD-1免疫抑制剂治疗的疗效。

这篇文章最近发表在《癌细胞杂志》上。

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有趣的是，Raghu团队之前的研究表明，PDAC敲除肌成纤维细胞产生的Col1可以增强免疫抑制，促进胰腺癌的进展[4]。同样是Col1。为什么胰腺癌细胞产生的Col1效果完全相反？

那么，我们来看看胰腺癌细胞产生的Col1有什么不同吧！

Col1主要由成纤维细胞产生，是由两条1链(COl1A1)和一条2链(COl1A2)组成的异源三聚体。然而，Raghu Kalluri团队发现，人类PDAC细胞产生的Col1非常特殊，只表达COl1A1，它是由三条1-链组成的同源三聚体。这一结果在KPPC小鼠模型(PDAC的基因工程小鼠模型)中也得到了验证。Raghu团队还发现，这是由于COL1A2基因的启动子区域高度甲基化，COL1A2的高度甲基化程度与其在胰腺癌细胞中的表达水平成反比。

简单来说，胰腺癌细胞中Col1A2启动子区域的超甲基化导致COL1A2基因的表观遗传沉默，从而导致胰腺癌细胞产生的COL1是仅由COl1A1组成的同源三聚体。

胰腺癌细胞产生的Col1是由三个1肽链组成的同源三聚体。

为了研究胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体对PDAC的影响，Raghu团队构建了KPPC；Col1pdxKO小鼠，这种胰腺癌小鼠模型特异性地敲除了胰腺癌细胞中的col1。他们发现，与KPPC小鼠相比，胰腺癌细胞中Col1的特异性敲除可以显著延长KPPC；1 col 1 pdx ko总生存期，减少肿瘤负担和病变。

那么胰腺癌细胞产生的Col1是如何影响胰腺癌的进展的呢？

首先，Raghu团队研究了Col1同源三聚体对胰腺癌细胞的直接影响。

他们使用KPPC；从Col1pdxKO和KPPC小鼠的肿瘤组织中构建不同的胰腺癌细胞系。体外增殖实验结果表明，与KPPC细胞系相比，KPPC；Col1pdxKO细胞系细胞粘附能力减弱，细胞增殖率降低，皮下成瘤缓慢。也就是说，胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体可以促进胰腺癌细胞的增殖，促进肿瘤的进展。

敲除来源于胰腺癌细胞的Col1同源三聚体可以延缓PDAC的肿瘤进展。

从机制上看，与Col1异三聚体相比，Col1同三聚体明显上调KPPC；Col1pdxKO胰腺癌细胞中FAK/EGFR/MAPK/MYC信号通路的基因表达是促进癌细胞增殖的主要信号通路。此外，由于整合素是Col1的主要受体之一，Raghu小组还发现敲除胰腺癌细胞中的整合素a3b1可以显著降低Col1同源三聚体激活的信号通路的基因表达，包括增殖相关的信号通路。这表明胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体可以通过整合素a3b1诱导持续增殖信号。

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胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体通过整合素a3b1诱导持续的增殖信号

不仅如此，胰腺癌细胞产生的Col1除了能够影响胰腺癌细胞自身，还能够影响胰腺癌的肿瘤微生物组和免疫微环境的结构。

Raghu团队发现，与KPPC小鼠和WT小鼠相比，KPPC;Col1pdxKO小鼠的瘤内免疫细胞谱发生了显著变化，主要表现为髓源性抑制细胞（MDSCs）的减少和 T 细胞的增加。

进一步研究表明，KPPC癌细胞明显抑制了小鼠脾脏T细胞的激活和增殖能力，但KPPC;Col1pdxKO癌细胞却失去了这种免疫抑制的能力。这可能是由于KPPC;Col1pdxKO癌细胞中T细胞趋化因子的基因表达上调，尤其是CXCL16。小鼠脾脏T细胞的细胞迁移实验也表明，与KPPC癌细胞的条件培养基相比，KPPC;Col1pdxKO癌细胞的条件培养基能更好的促进T细胞迁移，而这却可以被CXCL16中和抗体抑制。

也就是说，胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体可以抑制其产生CXCL16，从而减少了肿瘤内T细胞的浸润和激活。

Col1敲除的胰腺癌细胞分泌的Cxcl16可以促进瘤内T细胞的激活和浸润

有趣的是，KPPC;Col1pdxKO小鼠的瘤内微生物组也具有显著变化，其类杆菌（厌氧）减少，弯曲杆菌（微需氧）增加, 这可能与KPPC;Col1pdxKO肿瘤的瘤内缺氧得到改善有关。

这引起了Raghu团队的注意。先前有研究显示，肿瘤微生物组可以调节[5]。所以,为了确定肿瘤微生物组对肿瘤免疫的影响，他们给予KPPC小鼠和KPPC;Col1pdxKO小鼠广谱的组合治疗（ABXs），显著减少瘤内微生物。结果发现，ABXs治疗可以减少KPPC;Col1pdxKO肿瘤中T细胞的数量，以及增加MDSCs的数量；从而缩短了KPPC;Col1pdxKO小鼠的生存期；但对KPPC小鼠没有显著影响。所以Raghu团队认为，敲除胰腺癌细胞来源的Col1同源三聚体可能破坏了与肿瘤免疫相关的有益的微生物的招募。

敲除胰腺癌细胞来源的Col1同源三聚体可以影响肿瘤微生物谱和肿瘤免疫微环境

如此来看，Col1同源三聚体对PDAC的影响是多方面的。KPPC;Col1pdxKO小鼠的生存优势是肿瘤微生物组、肿瘤免疫微环境和癌症自身信号三者相互作用的结果。

最后，Raghu团队使用PD-1抗体分别治疗晚期的KPPC小鼠和KPPC;Col1pdxKO小鼠。令人惊喜的是，与KPPC小鼠相比， PD-1抗体显著延长了KPPC;Col1pdxKO小鼠的总生存期，并且显著增加了KPPC;Col1pdxKO肿瘤中效应性T细胞和调节性T细胞（Treg）的比例。这一发现为克服PDAC的耐药性做出了重大的贡献。

敲除PDAC癌细胞产生的同源三聚体可以提高PD-1抗体的疗效

总的来说，这项研究发现胰腺癌细胞可以产生独特的Col1同源三聚体，并揭示它促进胰腺癌进展的作用机制。

胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体在健康组织中较为罕见，所以胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体有望成为抑制胰腺癌进展的特异性靶点。此外，仅仅是敲除胰腺癌细胞中的Col1同源三聚体就能对胰腺癌产生这么多方面的影响，这更进一步鼓舞了学者们探究肿瘤基质与胰腺癌的关系。

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