自然重:PD

来源：生物世界2022-11-07 17:47

对于自然生命来说，衰老似乎是不可避免的。随着年龄的增长，衰老细胞会在各种组织器官中堆积，诱发过度炎症，导致组织内环境稳态失衡，机体衰退。

对于自然生命来说，衰老似乎是不可避免的。随着年龄的增长，衰老细胞会在各种组织器官中堆积，诱发过度炎症，导致组织内环境稳态失衡，机体衰退。

近年来，免疫系统的紊乱被认为是衰老的一个重要生理特征。据报道，由癌基因诱导的衰老肝细胞和由损伤诱导的衰老星状细胞分别被活化的T细胞和自然杀伤(NK)细胞清除。然而，在自然衰老过程中，免疫系统是如何监控细胞衰老的，目前还不得而知。

2022年11月2日，来自日本东京大学的团队Makoto Nakanishi在Nature Journal上发表了一篇题为：阻断PD-L1 PD-1改善衰老监测和衰老表型(阻断PD-L1/PD-1可以改善衰老监测和衰老表型)的研究论文。

本研究发现PD-L1在衰老细胞中异源表达，PD-L1阳性衰老细胞会随着年龄的增长在体内积累。通过PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法清除PD-L1阳性衰老细胞将是一种有前途的抗衰老治疗策略。

近年来，肿瘤免疫治疗的兴起，为人类彻底征服百病之王癌症带来了新的曙光。其中，免疫检查点封闭疗法已成为目前最受欢迎的免疫治疗方法之一，显著改变了目前肿瘤治疗的格局，PD-1/PD-L1免疫封闭疗法是最典型的代表。

程序性细胞死亡受体(PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，可以下调免疫系统的反应，从而避免自身免疫性疾病。PD-1与其配体PD-L1的结合将启动T细胞的程序性死亡，并促进肿瘤细胞获得免疫逃逸。PD-1/PD-L1免疫阻断疗法可以通过抑制这一过程诱导强烈而持久的抗肿瘤反应。

在这项最新的研究中，奚仲程的团队发现PD-L1阳性细胞数量在细胞水平和自建的p16-creet 2-TD番茄小鼠模型中显著增加，并且随着年龄的增长而积累。值得注意的是，与PD-L1阴性衰老细胞相比，PD-L1阳性衰老细胞表达更多的炎症相关基因。换句话说，PD-L1阳性衰老细胞的积累可能比普通衰老细胞产生更有害的后果。

PD-L1阳性衰老细胞会随着年龄的增长而在体内积累。

为了阐明PD-L1在衰老细胞中表达的调控机制，研究小组对PD-L1阳性衰老细胞进行了RNA-seq分析。结果表明，PD-L1在衰老细胞中的异质积累至少部分是由E2F1结合基序介导的转录和蛋白酶体活性的降低引起的。此外，通过体外T细胞杀伤实验，研究人员发现PD-L1阳性衰老细胞对T细胞免疫监测具有抗性，表明衰老细胞中PD-L1的表达是逃避T细胞免疫所必需的。

PD-L1阳性衰老细胞对活化的CD8 T细胞有抗性。

基于上述研究结果，程团队在p16-creet 2-TD番茄小鼠模型中测试了PD-1抗体的抗衰老作用。研究结果表明：

1)注射PD-1抗体的小鼠肺、肝、肾中tdTomato细胞总数明显低于IgG对照组；

2)抗PD-1处理降低了tdTomato细胞中的PD-L1亚群，但没有降低TDTomato细胞中的PD-L1亚群，表明细胞毒性T细胞确实参与了细胞衰老的免疫监测。

抗PD-1治疗减少了tdTomato细胞中PD-L1亚群。

更重要的是，在p16-Creet2-TDTomato小鼠模型中，与IgG对照组相比，抗PD-1治疗显著改善了老龄小鼠肺泡容积增加、肝脏脂质沉积、握力下降、运动能力下降等一系列衰老生理表型。在用抗PD-1治疗的年轻小鼠中没有观察到这些改善效果。

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抗PD-1治疗显著改善了老年小鼠的衰老生理表型

不仅如此，中西诚团队在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中也获得了类似的结果：PD-L1阳性衰老细胞的清除增加肝脏的低密度脂蛋白（LDL）分泌并减少NASH进展中的脂质积累。这表明依赖于衰老和NASH的衰老细胞通过PD-L1/PD-1通路逃避细胞免疫。因此，免疫检查点阻断疗法可以减弱PD-L1阳性衰老细胞对T细胞的抑制信号，重新激活免疫监视，清除衰老细胞并改善各种与年龄相关的表型。

PD-L1阳性衰老细胞的炎症相关表型

在治疗安全性方面，此前有研究表明，长期的抗PD-1治疗会诱发全身性自身免疫性疾病，或是增加肝癌负担。但中西诚团队表示，在他们试验的短期治疗（三周抗PD-1治疗）中，没有观察到这些副作用。

研究团队在论文中写道，为了控制年龄相关疾病的免疫治疗，可能有必要通过考虑增强的免疫清除、急性炎症的耐受性和组织修复的速度之间的平衡，以及减少给药的剂量和频率，来优化每种治疗的使用。

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