源于2017年《自然》杂志的全球首个“人造血液”临床试验将彻底改变血液疾病的治疗方式

来源：生物世界2022-11-14 16:38

血液是生命之源，是人体不可缺少的载体，它能调节各种组织器官的生理活动。当人体失血过多，所有的组织器官都处于缺血缺氧状态，体内内环境紊乱，无法维持正常的生理功能，那么失血者就会有生命危险。

血液是生命之源，是人体不可缺少的载体，它能调节各种组织器官的生理活动。当人体失血过多，所有的组织器官都处于缺血缺氧状态，体内内环境紊乱，无法维持正常的生理功能，那么失血者就会有生命危险。

对于大量失血的患者，输血是目前临床上最常用、最有效的措施，血液主要来源于无偿献血。但过度依赖无偿献血容易导致血荒，即血库供血严重不足，尤其是在学生寒暑假期间。此外，对于稀有血型的失血患者，很难从血库中找到匹配的血液。

为了解决这些血液短缺问题，近日，英国NHS血液和移植中心、布里斯托尔大学、剑桥大学等机构合作，开展了全球首例人工红细胞临床试验。这些红细胞完全是在实验室培养的。研究团队分离了约470ml健康人捐献的50万份血液，并在此基础上培养了500亿个红细胞，最终筛选出约150亿个生长到适合人类输入的红细胞。

这项临床试验基于2017年发表在《自然通讯》上的一篇论文[1]。在这项研究中，从成人干细胞中培养出永生化的成人红细胞系(BEL-A ),其可以持续增殖。这些永生化细胞系可以在实验室中培养，并有效地分化成成熟和有功能的红细胞。此外，从这些永生化细胞系分化的成熟红细胞和体外培养的成熟红细胞在功能和分子水平上没有差异。重要的是，没有异常的蛋白质表达。

本研究证明了体外培养制备临床红细胞的可行性。

2022年11月7日，英国国家卫生系统(NHS)网站发布声明称，两名志愿者接受了人造红细胞输血，输入量在5至10ml之间。这些人造红细胞被标记，输入人体后仍可被研究人员追踪。令人鼓舞的是，这两位志愿者目前没有任何副作用。

研究小组表示，至少还有另外8名志愿者将参与这项实验。所有志愿者将接受两次小红细胞输血，至少间隔4个月：一次人工红细胞，另一次普通红细胞。

实验室培养人工红细胞

如果这项临床试验被证明是安全有效的，这些人造红细胞将在镰状细胞病、造血障碍和罕见血型的失血等血液疾病的治疗中发挥巨大作用。事实上，目前患有这些血液疾病的人很难找到足够的匹配献血。

对于这项临床试验，镰状细胞学会首席执行官约翰詹姆斯奥贝(John James OBE)表示，这项研究为那些输血困难的镰状细胞患者带来了真正的希望，他们将产生针对大多数供体血型的抗体。

除此之外，人造红细胞是直接从干细胞培养出来的，新鲜出炉的。相比之下，从献血者身上获得的红细胞是新的和旧的。这意味着人工红细胞输血的时间会更长，在同样的时间内，患者需要的输血量会更少。这样可以减少频繁输血造成的铁超负荷，可能导致严重的并发症。

目前，人工红细胞在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，人造红细胞的产量很小，因此血库的主要来源将是未来很长一段时间的献血。其次，人造红细胞的成本很高，远远高于普通血液的成本

总而言之，这项世界领先的临床试验为制造人造红细胞奠定了基础，人造红细胞可以安全地用于镰状细胞病等血液疾病患者的输血。虽然目前绝大多数的用血需求仍依赖于献血，但毫无疑问，这项工作为难以输血的患者带来了新的希望。

值得一提的是，上述研究团队于2018年4月在《EMBO分子医学杂志》发表了题为《利用CRISPR介导的成红细胞基因编辑增强红细胞输血相容性》的研究论文[2]。

进一步，该研究通过CRISPR-Cas9基因编辑了之前开发的永生化人类成人红细胞系(BEL-A ),以增强其输血相容性。为长期输血的同类患者和熊猫输血血型匹配困难的问题带来了新的解决方案。

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研究团队使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除了永生化人类成体红细胞系（BEL-A）的5个与血型相关的基因 FUT1、ACKR1、KEL、GYPB、RHAG，这5个基因编码了最常见的输血不相容性抗原。

敲除这5个基因后，这些永生化人类成体红细胞系（BEL-A）分化而来的成熟红细胞将可以给多种血型的人输血，而不必担心发生血液凝集。

而在2019年6月，加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究人员在Nature Microbiology期刊发表了题为：An enzymatic pathway in the human gut microbiome that converts A to universal O type blood的研究论文。

该研究发现了存在于人体肠道中的微生物产生的两种酶，只需加入极低浓度，就可以成功地将A型血转换成万能的O型血。这一发现有望改变目前血液供应不足的现状。

决定血型的红细胞抗原，是糖脂分子，而人类肠道种的微生物群可以通过酶促反应分解各种糖蛋白，这些糖蛋白种的糖跟红细胞抗原类似。因此研究团队决定在人类肠道细菌中寻找更好可以去除红细胞抗原A的酶。他们通过收集人粪便样本，并分离出DNA，理论上这些DNA中包括编码糖蛋白的细菌酶的基因。然后，将这些DNA切碎并将不同的DNA片段转染到大肠杆菌中，监测是否有任何大肠杆菌随后产生具有去除抗原A的能力的蛋白质。

他们最终发现了一种名为Flavonifractor plautii的肠道细菌，它产生的两种酶，可以成功去除血液中的红细胞抗原A，从而可以将A型血转变为O型血。

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