一针长效 诺贝尔奖团队发布CRISPR疗法体内临床数据第二

2022年11月12日，

2022年11月12日，IntelliaTherapeutics宣布了其第二个体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002，该疗法在治疗遗传性水肿(HAE)的1/2期临床试验中取得了积极的中期数据。

这些临床数据收集自10名接受NTLA-2002治疗的成年遗传性血管性水肿患者。结果表明，不同剂量(25毫克、50毫克、75毫克)治疗的所有患者的致病性激肽释放酶显著下降，在第32、22和16周分别下降了64%、81%和92%。

此外，临床试验还显示，单次治疗后，遗传性血管性水肿(HAE)的发病频率显著下降。从治疗后第1周至第16周，25mg和75mg剂量组的发作频率平均分别下降了91%和78%(50m g剂量组的第16周观察时间尚未达到)。到目前为止，已经治疗的前三位患者，5.5-10.6个月无复发。在所有剂量组中，NTLA-2002通常耐受性良好，大多数不良事件轻微。

Intellia表示，这些临床数据显示了NTLA-2002的治疗和持续缓解，也证实了其基于CRISPR的基因编辑平台的力量。

IntelliaTherapeutics是一家基因编辑治疗公司，由CRISPR基因编辑技术创始人、诺贝尔奖获得者詹妮弗杜德纳(Jennifer Doudna)创立。

NTLA-2001年

2021年6月26日，Intellia Therapeutics在国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》 (NEJM)上发表了CRISPR基因编辑疗法在体内的首个临床试验结果，大大拓展了CRISPR基因编辑疗法的应用范围，直接注射CRISPR成分进行体内高效基因编辑，为多种遗传疾病的治疗开辟了新途径，被誉为开启了医学新时代。

该疗法，NTLA-2001，通过脂质纳米粒(LNP)载体将携带TTR基因和优化的spCas9蛋白的sgRNA的mRNA序列递送至肝脏。它可用于治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR)。AATR是一种严重而罕见的威胁生命的遗传病。据估计，全世界大约有50，000名患者。这种疾病的特征是神经和心脏及其他组织中错误折叠的转甲状腺素(TTR)蛋白的积累。

2022年6月24日，Intellia公布了NTLA-2001疗法1期临床试验的最新中期数据，效果是肯定的。单次给药后，患者血清中TTR蛋白水平的下降可以稳定并持续长达12个月。

主要结果如下：

1.在四个不同的剂量组中，患者血清中TTR蛋白水平的降低是持续的。低剂量组(0.1mg/kg和0.3mg/kg组)随访时间达12个月，高剂量组(0.7mg/kg和1.0mg/kg组)随访时间达6个月。

2.在1.0mg/kg剂量组中，血清TTR蛋白水平在治疗后第28天平均下降93%，最高下降98%，并在6-9个月的随访期内保持该效果。

本报告是对15例遗传性甲状腺素淀粉样变性伴多发性神经病患者的长期随访资料。这些患者在试验的第一部分被分为四个剂量组：0.1mg/kg组(3人)、0.3mg/kg组(3人)、0.7mg/kg组(3人)和01.0mg/kg组。

最高剂量组(1.0mg/kg)6例患者治疗后第28天血清TTR蛋白水平平均下降93%，最大下降98%。在6-9个月随访期间(3人随访6个月，3人随访9个月)，维持这一减分水平，平均减分率为93%。

在0.7mg/kg剂量组中，在第28天观察到的血清TTR蛋白平均下降的86%在6个月的随访中也得以保持。

此外，在0.1mg/kg和0.3mg/kg组中，对患者进行了12个月的随访，并且也维持了血清TTR蛋白的降低。值得注意的是，在12个月时，0.3毫克/千克组患者的平均血清TTR下降了89%。

Intellia总裁兼首席执行官CEOJohn Leonard表示，这些临时数据更清楚地显示了NTLA-2001疗法对ATTR淀粉样变患者的治疗潜力。这些数据进一步强调了基因药物的力量，并改善了智力。

a 更广泛的体内基因组编辑平台成功的可能性，也期待推进首个全身给药的体内 CRISPR 疗法的临床开发。 NTLA-2002 2022年11月12日，Intellia公布了其第二款体内 CRISPR 基因编辑疗法 NTLA-2002的最新临床进展。 遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见遗传性疾病，大约50000人中有1人患病。其特征是身体各个器官和组织中出现严重、反复和不可预测的炎症发作，让患者倍感痛苦、衰弱，甚至危及生命。目前的治疗选择通常是终身治疗，需要每周两次慢性静脉内给药或皮下注射给药，或每天口服给药。但即使长期用药，仍会发生突破性发作。而抑制激肽释放酶（kallikrein）是一种经过临床验证的预防遗传性血管性水肿（HAE）的策略。 NTLA-2002 的治疗原理是通过 LNP 递送CRISPR基因编辑靶向肝脏细胞的KLKB1基因，从而抑制激肽释放酶（kallikrein）的产生，进而抑制缓激肽（bradykinin）的产生，而缓激肽的过度产生会导致遗传性血管性水肿（HAE）的发作。

此次公布的数据来自这项1/2期临床试验的10名不同剂量患者（25mg组3人、50mg组4人，75mg组3人）的治疗结果。

结果显示，三个剂量组的患者均观察到了激肽释放酶（kallikrein）的显著下降，25mg组在治疗后第32周时下降了64%，50mg组在治疗后第22天下降了81%，75mg剂量组在治疗后第16周下降了92%。

除了血浆激肽释放酶（kallikrein）水平外，该研究还观察了患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作率，结果显示，25mg和75mg剂量组在治疗后第1周到第16周，发作了平均分别下降了91%和78%。前三名接受治疗的患者至今已有5.5-10.6个月没有再发作。

医药网新闻