NAR:重庆大学黄川团队揭示环状RNA翻译抑制的关键分子机制

来源：生物世界2022-11-18 10336046

该研究有助于深入理解蛋白质翻译调控模式的多样性以及通用转录机器区分线性RNA和环状RNA翻译模板的方式，也提供了对环状RNA生物学的新认识。

RNA(circRNA是一种具有共价闭环结构的单链RNA分子。除了少数环状RNA来自蛋白质编码基因的内含子、非编码基因或基因间非编码区外，绝大多数环状RNA是蛋白质编码基因外显子反向剪接的产物。环状RNA虽然主要位于细胞质中，但缺乏经典的翻译起始信号，因此长期以来被认为是一种非编码RNA。

近年来，一些研究和组学证据表明，果蝇和哺乳动物细胞中至少有一部分内源性环状RNA直接与多聚核糖体结合，可作为蛋白质的翻译模板，并通过表达的蛋白质在细胞中发挥重要的调节作用。由于环状RNA的特殊结构，其翻译过程可能受到与线性mRNA不同的调节，细胞中可能存在一些调节，以帮助通用翻译机器区分线性RNA和环状RNA翻译模板。

然而，目前在环状RNA翻译领域的研究大多集中在环状RNA编码的蛋白质的生理和病理功能上，但缺乏环状RNA翻译的调控机制，尤其是参与调控环状RNA翻译的翻译起始因子(eIFs)的类型及其具体的分子机制尚不清楚。

近日，重庆大学生命科学学院黄川团队在《核酸研究》杂志上发表了一篇题为：EIF3J抑制真核细胞中环状RNA子集的翻译的研究论文。这项研究揭示了eIF3j蛋白特异性抑制环状RNA翻译起始的分子机制和生理意义。

本研究建立了circsfl-derived protein reporter系统(circs fl-derived protein reporter system)，然后利用RNAi干扰技术筛选果蝇全部43个翻译起始因子eIFs，系统地探索了各种eIFs在环状RNA翻译起始过程中的功能。本研究发现，eIF3复合物的不同成员对环状RNA翻译具有相反的冲突功能：EIF3核心复合物(如eIF3a、3b、3c、3d1等。)是环状RNA翻译所必需的，而eIF3j是环状RNA翻译的负调控子。此外，eIF3j蛋白对线性SflmRNA的翻译能力无明显抑制作用，证明了eIF3j蛋白在调节环状RNA翻译中的特异性。一系列分子机制实验表明，eIF3j蛋白通过其C端结构域直接与该蛋白编码的环状RNA结合，从而阻止eIF3j核心复合物募集到环状RNA的UTR区，阻止翻译起始复合物PIC的组装和环状RNA的正确翻译起始。

进而，研究团队利用circSfl稳定转染细胞系模拟circSfl高表达细胞(果蝇神经组织)，发现eIF3j蛋白在热应激环境下抑制了环状RNA翻译蛋白CdSfl(circSfl衍生的Sfl)的表达，使热休克细胞正常进入死亡过程。这种调节可能是清除受损细胞，保证正常细胞生命活动的反应机制。为了进一步探索eIF3j蛋白抑制环状RNA翻译起始的广谱性，作者分析了S2细胞中通过核糖体图谱技术鉴定的所有内源性Ribo-Circrrnas，发现eIF3j蛋白可以阻断eIF3核心复合物与一些Ribo-Circrrnas(如circPde8)的结合，从而抑制它们的翻译活性。这证明了eIF3j蛋白介导的环状RNA翻译抑制机制是蛋白质表达调控的重要而广泛的分子机制。

1)系统评估了所有43个eIFs对环状RNA翻译起始的调节作用；

2)阐述了eIF3j蛋白通过阻止eIF3核心复合物结合蛋白编码环状RNA来抑制环状RNA翻译起始的具体分子机制。

3)细胞生理

总的来说，该研究有助于深入理解蛋白质翻译调控模式的多样性以及通用转录机器区分线性RNA和环状RNA翻译模板的方式，同时也提供了对环状RNA生物学的新认识。

该研究由重庆大学生命科学学院黄川教授团队完成，并得到了中国科技大学山哥教授的大力支持。本文的第一作者为重庆大学生命科学学院的博士生和林，通讯作者为黄川教授。

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