一种新的靶向PIM1和FGFR1激酶的双重抑制剂抑制体外结直肠癌和体内患者异种移植物的生长

来源：100医疗网原创2022-11-28 17336043

结肠直肠癌(CRC)是世界上第二大癌症死亡原因。在中国，大肠癌的发病率一直呈上升趋势，这在西方国家很常见。

(CRC)是世界上癌症死亡的第二大原因。在中国，大肠癌的发病率一直呈上升趋势，这在西方国家很常见。大量研究表明，大肠癌的发病率和死亡率与以下因素密切相关：基因变异、种族、家族、年龄、高脂肪摄入、红肉摄入、肥胖、饮酒、吸烟和缺乏体力活动。

目前，手术和化疗是治疗大肠癌的主要方法。手术适合早期确诊的患者。然而，在有症状的患者中，近60%-70%的确诊病例是在晚期发现的。尽管进行了积极的临床治疗，但晚期结直肠癌患者的预后仍因转移而较差。因此，迫切需要寻找有效的药物制剂和开发新的治疗策略来改善大肠癌的预后。

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最近，郑州大学的研究人员在《中药学学报b .患者来源的体内异种移植物》上发表了题为“新型靶向PIM1和FGF R1激酶抑制剂的双重抑制剂在体外共同抑制肿瘤生长”的文章，这表明HCI-48对大肠癌生长的抑制作用主要是通过PIM 1和FGFR1激酶的双重靶向作用实现的。本工作为HCI-48在结直肠癌临床治疗中的应用提供了理论基础。

结肠直肠癌(CRC)是世界上癌症相关死亡的第二大原因。莫洛尼小鼠1型病毒的前病毒整合位点(PIM1)是一种原癌基因，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，参与细胞增殖、迁移和凋亡。成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)是一种参与细胞增殖、分化和迁移的酪氨酸激酶。HCI-48是一种小分子，是查尔酮的衍生物，查尔酮是一类已知具有抗肿瘤、抗炎和抗菌作用的化合物。然而，查尔酮抗结直肠癌的潜在机制仍不清楚。

在本研究中，HCI-48主要作用于PIM1和FGFR1激酶，从而在体外和体内诱导抗结直肠癌生长。对接模型显示HCI-48以ATP依赖的方式抑制PIM1和FGFR1激酶的活性。细胞分析表明，HCI-48通过调节细胞周期蛋白A2抑制大肠癌细胞(HCT-15、DLD1、HCT-116和SW620)的增殖，并诱导细胞周期停滞在G2/M期。

HCI-48还可以诱导细胞凋亡，这通过凋亡标记物如切割的PARP、切割的caspase3和切割的caspase7的表达增加来证明。此外，HCI-48减弱了PIM1和FGFR1信号通路下游成分的激活。使用患者来源的异种移植(PDX)小鼠肿瘤模型，研究人员发现HCI-48治疗减少了移植的结肠直肠癌组织中高表达PIM1和FGFR1蛋白的PDX肿瘤的生长。

HCI-48对FGFR1和PIM1信号通路影响的示意图

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本研究表明，HCI-48这种新的小分子合成化合物直接抑制PIM1和FGFR1的活性，削弱其下游信号通路，表明HCI-48在体内外均可抑制大肠癌的增殖。研究人员认为，HCI-48在治疗结直肠癌方面的治疗潜力值得进一步研究。(100yiyao.com)

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