STTT：香港大学周婕团队揭示蝙蝠无症状携带病毒的机制

来源：生物世界 2022-12-21 11:30

该研究建立了并改进了世界上首个可以稳定持续的蝙蝠肠道类器官培养体系，并将人与蝙蝠的肠道类器官进行了比较，证实了蝙蝠细胞无症状携带病毒的机制可能是抗病毒基因的较高基础表达

蝙蝠是多种新发传染性病毒的天然宿主。研究表明，中东综合呼吸症冠状病毒（MERS-CoV），SARS冠状病毒（SRAS-CoV），埃博拉病毒（Ebola），以及目前流行的新冠病毒（SARS-CoV-2）可能都来源于蝙蝠。

虽然携带这些严重影响人类及其他动物健康的病毒，蝙蝠本身似乎没有明显的疾病征象，提示蝙蝠细胞可能存在特殊的抗病毒机制。但是长期以来，科研界缺少一个很好的模型系统来进行详细的研究。

近日，香港大学微生物系周婕教授课题组等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Analogous comparison unravels heightened antiviral defense and boosted viral infection upon immunosuppression in bat organoids的研究论文【1】。

该研究建立了并改进了世界上首个可以稳定持续的蝙蝠肠道类器官培养体系，并将人与蝙蝠的肠道类器官进行了比较，证实了蝙蝠细胞无症状携带病毒的机制可能是抗病毒基因的较高基础表达，特别是更快速、更持久地诱导固有免疫应答，增强了蝙蝠细胞在感染早期抑制病毒扩增的能力。

周婕教授团队在2020年新冠病毒发现之初建立了蝙蝠肠道类器官，首次体外证实了SARS-CoV-2 可以感染蝙蝠肠道类器官并在蝙蝠肠道类器官中扩增，相关科研成果发表在Nature Medicine期刊【2】。

这些创新性的蝙蝠类器官对于研究大量的蝙蝠病毒，以及蝙蝠病毒的跨物种传播提供了一个全新的功能强大的工具，受到了国际学术界广泛的关注。但是他们最初建立的蝙蝠类器官最多在体外传代3个月左右，为了建立可以持续稳定传代培养的蝙蝠类器官，在周婕教授的指导下，课题组博士研究生刘晓娟，万智信和研究助理教授李存博士对蝙蝠类器官的培养进行了优化，使蝙蝠类器官可以稳定传代培养一年以上， 更加完善了这一国际创新的类器官模型。

图1: 优化后的蝙蝠类器官光镜及电镜图

他们还发现发现优化的蝙蝠小肠类器官可以真实地模拟蝙蝠肠道细胞对不同病毒的易感性。蝙蝠类器官可以感染从蝙蝠肠道样品中分离的一株冠状病毒CoV-HKU4， 以及与蝙蝠病毒高度同源的SARS-CoV-2，但是完全不能感染人肠道病毒EV-71。

图2：蝙蝠类器官感染新冠病毒

研究团队对蝙蝠及人的小肠类器官的抗病毒基因的基础表达水平进行了比较，发现抗病毒基因在蝙蝠类器官中的表达显著高于人肠道类器官，并且在用Poly(I:C) 处理模拟病毒感染后，蝙蝠类器官比人的类器官表现出更迅速，更强的，更持久的抗病毒固有免疫反应。蝙蝠类器官通过TLR/RLR信号通路识别RNA病毒，并且在感染早期用免疫抑制剂CYT387处理后，SARS-CoV-2及CoV-HKU4在蝙蝠类器官中的复制显著增强，表明蝙蝠的固有免疫在病毒感染早期可以有效抑制病毒的复制。

图3：蝙蝠及人肠道类器官Poly(I:C)处理后固有免疫应答比较

香港大学微生物系周婕教授，袁国勇教授，上海复旦大学姜世勃教授为论文共同通讯作者，香港大学微生物系博士研究生刘晓娟为论文第一作者。

周婕教授团队在类器官研究领域颇有建树。与类器官技术的创始人，荷兰科学院院士Hans Clevers教授合作， 周教授的团队建立了世界上第一个来源于肺成体的类器官。在此基础上，团队开发出了人体呼吸道类器官双向分化技术，建立了成熟的气道类器官和肺泡类器官。此外，他们从正常人的鼻腔中无创伤性地刷取少量细胞，便可以高效地建立鼻黏膜类器官。相关成果分别发表于美国国家科学院院刊PNAS（2018），美国微生物会会刊mBio（2022）和Cell Discovery（2022）上。这一呼吸道类器官技术平台使得人体的整个呼吸道上皮在体外高效地重建并稳定地扩增。Nature连续刊发两篇回顾性报道【3、4】，介绍周婕教授团队将类器官技术引入病毒学研究的成果。

周婕教授团队的呼吸道类器官技术是目前最先进最系统的呼吸道类器官培养系统，是研究呼吸道生理和疾病、以及研发抗呼吸道传染病疫苗，如新冠、流感疫苗，和呼吸道疾病药物最好的临床前模型系统。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01247-w

https://www.nature.com/articles/s41591-020-0912-6

https://www.nature.com/articles/s41580-020-0258-4

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01395-z

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