Nature：新研究揭示HIV感染的CD4 T细胞病毒库的HIV沉默和细胞存活特征

来源：100医药网原创 2023-01-12 14:10

在一项新的研究中，研究人员开发出一种定制的微流控技术，能够直接在体外对HIV感染细胞进行无偏见的检测和基因表达分析。这种技术被称为FIND-seq。

了解HIV在抗逆转录病毒疗法（ART）治疗期间如何持续存在，可以推动寻找安全和可扩展的HIV治愈方法。这方面的一个核心例子是潜伏病毒库概念，在潜伏病毒库中，一些HIV前病毒（HIV provirus）被认为是通过保持静止状态，使得携带它们的宿主细胞免于病毒或介导的杀伤而持续存在。支持这一概念的证据包括体外样本中存在罕见的CD4记忆T细胞，这些细胞可诱导性地表达HIV，以及来自培养模型的表明HIV转录遭受分子阻断的数据。这些发现和其他发现促使人们开发能够诱导HIV转录的潜伏期逆转剂（latency-reversing agent, LRA），目的是使得受感染的细胞在体内被消除。

然而，在LRA的临床试验中，没有明显减少HIV病毒库的大小，这强调了在治愈HIV的障碍方面还有很多未知数。特别重要的是，长期以来对HIV感染的CD4 T细胞病毒库的生物学特性并不清楚。由于血液和组织中含有静止病毒的细胞在没有大量操纵的情况下是无法识别的，因此无法确定这些罕见的细胞是否具有有利于HIV潜伏的特殊属性，或以其他方式有助于实现HIV在ART治疗期间的持续存在。试图通过检测HIV在表型、功能或解剖学CD4 T细胞亚群中的富集程度来规避这一障碍的研究在某些情况下使用先进的单细胞分析---发现多种CD4 T细胞亚群的感染细胞水平较低，这就凸显了HIV细胞库的异质性。因此，识别ART治疗期间HIV感染的CD4 T细胞的独特生物特征已成为HIV治愈研究的一个核心挑战。

为了帮助应对这一挑战，在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所和加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员开发出一种定制的微流控技术，能够直接在体外对HIV感染细胞进行无偏见的检测和基因表达分析。这种技术被称为通过核酸检测和测序对细胞进行聚焦探究（focused interrogation of cells by nucleic acid detection and sequencing, FIND-seq），在油包水液滴中分离出数百万个细胞，以便立即裂解，然后进行聚腺苷化RNA序列回收，再根据HIV DNA检测进行分选。这种方法从含有静止病毒的细胞中分离出整个转录组，不需要体外潜伏期逆转，从而捕捉到这些细胞在自然状态下的全转录组图谱。相关研究结果于2023年1月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为 HIV silencing and cell survival signatures in infected T cell reservoirs 。

在这项新的研究中，这些作者利用FIND-seq在长期接受ART治疗的HIV感染者中分析含有HIV gag DNA---包括完整的病毒序列和有缺陷的病毒序列的HIV感染细胞库的一种标志物---的CD4记忆T细胞的宿主基因表达模式。他们的研究结果揭示了独特的转录组特征，有助于解释HIV感染的CD4 T细胞在病毒复制受到抑制的情况下仍能持续存在，突出了在HIV治愈方面取得进一步进展的重要机会。

利用FIND-seq对HIV-DNA+ CD4记忆T细胞进行全转录组分析。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05556-6。

这些作者发现接受ART治疗的HIV感染者血液中的含有HIV前病毒的CD4记忆T细胞（下称HIV-DNA+ CD4记忆T细胞）显示出六种转录组途径受到抑制，包括死亡受体信号传导、坏死信号传导和抗增殖的G 12/13信号传导。此外，通过网络共表达分析确定的两组基因与HIV-DNA+ CD4记忆T细胞显著相关。这些基因（n = 145）仅占测量的转录组的0.81%，包括在HIV-DNA+ CD4记忆T细胞中较高的HIV转录负调控因子，在HIV-DNA+ CD4记忆T细胞中较低的HIV转录正调控因子，以及参与RNA处理、mRNA翻译负调控以及细胞状态和命运调控的其他基因。

这些发现表明，在ART治疗期间，HIV感染的CD4记忆T细胞是一个独特的细胞群体，它们的宿主基因表达模式有利于HIV沉默、细胞生存和细胞增殖，对HIV治愈策略的开发具有重要意义。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Iain C. Clark et al. . Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05556-6.

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