甘波谊/陈俊杰等发现全新细胞死亡类型——双硫死亡 |
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2023年2月7日,MD安德森癌症中心
2023年2月7日,MD安德森癌症中心甘波谊教授和陈俊杰教授团队(刘晓光博士和聂立通博士为共同第一作者)合作在Nature Cell Biology期刊发表了题为:Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediated disulfidptosis的研究论文【1】,该研究发现和鉴定了一种全新细胞死亡类型 Disulfidptosis(双硫死亡)。
具体来说,当SLC7A11蛋白高表达的细胞遭受葡萄糖饥饿时,就会触发双硫死亡,在临床前模型中,用葡萄糖转运体抑制剂(GLUT抑制剂)治疗可诱导SLC7A11蛋白高表达的癌细胞发生双硫死亡,有效抑制肿瘤生长,且对正常组织无明显毒性。该研究为开发癌症治疗策略打开了新的大门。




总之,这些数据表明Rac1-WRC介导的片状伪足形成促进了双硫死亡,这可能是因为片状伪足中的肌动蛋白网络分支为二硫化物应激提供了关键靶点。
图4:WRC介导的细胞片状伪足促进双硫死亡
研究发现,葡萄糖转运蛋白GLUT1抑制剂BAY-876和GLUT1/3抑制剂KL-11743能够有效抑制细胞的葡萄糖摄入、进而在SLC7A11高表达癌细胞中造成NADPH消耗、肌动蛋白细胞骨架交联和双硫死亡(图5a-b)。小鼠体内实验证实GLUT抑制剂能够显著抑制SLC7A11高表达的肿瘤生长并诱导肌动蛋白细胞骨架蛋白的异常二硫键交联(图5c-e)。
图5:葡萄糖转运蛋白抑制剂诱发肿瘤的双硫死亡
最后,双硫死亡主要是在SLC7A11高表达的癌细胞中被发现,其主要来源于NADPH供应不能满足胱氨酸还原成半胱氨酸过程,进而造成了二硫化物应激(图5f-g)。研究发现,在无葡萄糖的培养基中添加更多的胱氨酸,也会造成SLC7A11低表达的细胞中NADPH过度消耗、诱导肌动蛋白细胞骨架蛋白二硫键交联和细胞骨架收缩,并最终诱发双硫死亡。
细胞死亡机制的鉴定和表征不仅促进人们对细胞稳态的基本理解,而且还为治疗癌症等多种疾病提供了重要思路。这项研究表明GLUT抑制剂诱导的双硫死亡可能是治疗肿瘤的有效策略。


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