大坪医院/郑大一附院团队证实,肝脏可清除血液Aβ、降低大脑Aβ负担、抑制AD进展 |
(AD)的治疗,又取得一项重要突破!
近日,由陆军军医大学大坪医院王延江/王俊,以及郑州大学第一附属医院许予明领衔的联合研究团队,在神经科学领域顶级期刊Acta Neuropathologica(《神经病理学报》)发表重磅研究成果[1],证实肝脏在AD毒蛋白A 的清除中发挥了重要作用。
具体来说,血液每经过肝脏一次,就有13.9%的A 42和8.9%的A 40被清除,而且这种清除作用随肝细胞A 受体LRP-1因年龄增加的下调而降低。
更重要的是,降低肝脏清除A 的能力,会加重AD小鼠模型脑部A 负担和认知障碍,而增强肝脏清除A 清的能力,可减轻AD小鼠模型脑部A 沉积和认知障碍。
也就是说,这个研究直接证实了肝脏有清除外周A ,并降低大脑A 负担和AD病理进展的能力,意味着提升肝脏清除A 的能力,是治疗AD的新方法。
论文首页截图
众所周知,A 在大脑中的沉积是AD发病的重要病理特征之一。
A 的清除障碍被认为是散发性AD的主要病因,而促进大脑A 清除的aducanumab[2]和lecanemab[3]因对早期AD患者表现出有益的疗效,已经获得的批准,成为AD的疾病修正疗法。这意味着,清除A 确实是治疗AD的有效手段。
不过,清除大脑A 并不只限于用药物直接靶向大脑,外周也是人体清除A 的重要途径。由于大脑与外周连通,大约40-60%的脑源性A 会通过血脑屏障、淋巴途径等转运到外周,进而被清除[4,5]。只不过,脑源性A 究竟在外周的哪个地方清除,又是如何被清除的,目前仍然不清楚。
王延江等将肝脏作为他们的研究对象,因为肝脏是清除血液中代谢物的最大器官,而且肝功能障碍与人类的认知能力下降和AD有关[6,7]。
他们首先基于APP/PS1小鼠模型证实,肝脏可以吸收并清除血液中的A 。然后基于兔模型,评估了肝脏清除A 的能力,结果发现,从肝脏流出的血液中A 42和A 40水平分别比流入的血液低13.9%和8.9%。
不难看出,肝确实具备清除A 的生理功能。
肝脏可以清除血液中的A
他们还基于人体数据发现,与肝功能正常的对照组相比,肝硬化患者血浆A 40和A 42水平增加。
而部分阻断血液流入AD小鼠模型的肝脏6小时后,就会导致血液中的A 42和A 40水平分别增加7.1倍和2.9倍,以及大脑间质中的A 42和A 40水平也分别同步提高了1.5倍和1.2倍。
部分阻断对血液和脑间质A 的影响
遗憾的是,他们发现肝脏清除A 的能力随年龄增长而下降,而且这种下降是肝细胞LRP-1表达的减少所致。这能很好地解释两个现象:第一,即使是认知正常的人,血浆A 42和A 40水平也会随着年龄的增长而增加;第二,阿尔茨海默病是一种老年病。
需要指出的是,他们发现肝功能指标与年龄和血浆A 水平无关。这也意味着,常规肝功能检查不能判断肝脏清除A 能力的变化。
年龄对肝脏清除A 的影响
在研究的最后,他们通过特异性在肝脏敲除/过表达LRP-1的方法,探索肝脏清除A 的能力对AD病理级小鼠认知的影响。
咱们先来看看特异性敲除肝脏LRP-1的影响。
从A 的变化来看:肝脏LRP-1被特异性敲除的AD小鼠模型(AD-AAVshLRP-1)肝脏A 水平较低,血液A 水平较高;大脑中的A 水平也更高,且有更多的A 斑块,大脑皮层的A 斑块增加了约37%,海马区增加了约43%。
从AD相关病理特征来看:敲除小鼠tau蛋白Thr231磷酸化水平更高,神经炎症加重,轴突变性、神经元凋亡和损伤,以及大脑中树突棘和突触的丧失加剧。
从AD相关的行为表型来看:敲除小鼠的空间学习能力较差,记忆巩固能力较差,空间识别记忆也较差。
一句话,肝脏清除A 的能力下降,会导提高脑A 负担,加速AD相关病理进展,加重AD相关认知障碍。
削弱肝脏清除A 的能力对脑A 负担的影响
如果是在AD小鼠模型肝脏中过表达LRP-1(AD-AAVmLRP-1)的话,就会有与上述结果截然相反的发现。
例如,与LRP-1正常表达的小鼠相比,过表达鼠肝脏A 水平高,血液A 水平低,大脑中的A 水平较低、A 斑块较少;tau磷酸化、神经炎症和神经变性的水平较低;并表现出更好的空间学习、记忆巩固和空间识别记忆能力。
增强肝脏清除A 的能力对脑A 负担的影响
总的来说,王延江、王俊和许予明领衔的这个研究证实,肝脏清除A 能力下降,会增加APP/PS1小鼠大脑A 沉积,加重tau磷酸化、神经炎症、神经变性和认知缺陷。
这些发现意味着,肝脏清除A 能力的降低是AD发展的帮凶,提升肝脏清除A 的能力,或是治疗AD的新方法。另外,由于靶向肝脏的药物无需穿越血脑屏障,因此或可避免药物对大脑的不利影响。
参考文献:
[1].Cheng Y, He CY, Tian DY, et al. Physiological -amyloid clearance by the liver and its therapeutic potential for Alzheimer s disease Acta Neuropathol. 2023. doi:10.1007/s00401-023-02559-z
[2].Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi:10.14283/jpad.2022.30
[3].van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer s Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948
[4].Qosa H, Abuasal BS, Romero IA, et al. Differences in amyloid- clearance across mouse and human blood-brain barrier models: kinetic analysis and mechanistic modeling. Neuropharmacology. 2014;79:668-678. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.01.023
[5].Xiang Y, Bu XL, Liu YH, et al. Physiological amyloid-beta clearance in the periphery and its therapeutic potential for Alzheimer s disease. Acta Neuropathol. 2015;130(4):487-499. doi:10.1007/s00401-015-1477-1
[6].Newton JL, Hollingsworth KG, Taylor R, et al. Cognitive impairment in primary biliary cirrhosis: symptom impact and potential etiology. Hepatology. 2008;48(2):541-549. doi:10.1002/hep.22371
[7].Nho K, Kueider-Paisley A, Ahmad S, et al. Association of Altered Liver Enzymes With Alzheimer Disease Diagnosis, Cognition, Neuroimaging Measures, and Cerebrospinal Fluid Biomarkers. Netw Open. 2019;2(7):e197978. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.7978
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载-> 医药网新闻- 相关报道
-
- Nat Neurosci:揭示细胞类型塑造人类大脑网络背后的分子机制 (2024-12-13)
- 饮料和超加工食品中的果糖会刺激癌症生长!Nature揭秘隐藏在甜食背后的癌症助推器 (2024-12-13)
- Immunity:复旦大学于肖飞团队揭示IL (2024-12-13)
- Cell Stem Cell:上海科技大学向阳飞团队构建首个自组织的人类神经肌肉骨骼三组织类器官 (2024-12-12)
- 为何替尔泊肽比司美格鲁肽减肥效果好?Cell子刊揭示GIP受体的减肥新机制 (2024-12-12)
- 《自然·免疫学》:有内鬼!耶鲁团队发现血液中存在抑制其它CD8+T细胞抗癌能力的特殊CD8+T细胞亚群 (2024-12-12)
- 在网络世界「负负≠正,负负有时=无穷负」!研究证实:少看负面信息,心情与浏览的信息会形成自我强化的循环,且需警惕快感缺失 (2024-12-12)
- Cell:解锁胰腺再生新篇章!人类胎儿胰腺类器官的长期扩增与分化潜力 (2024-12-11)
- CRISPR筛选技术揭示新希望!Cell Stem Cell:化疗药物阿霉素导致心脏细胞受损的原因 (2024-12-11)
- 槲皮素加持的干细胞囊泡!最新研究:槲皮素预处理的骨髓间充质干细胞衍生细胞外囊泡(Que (2024-12-11)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040