效果堪比自体CAR |
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来源:生物世界 2023-04-17 17:02
这些发现表明,基于异基因的HIP CAR-T细胞的“通用型”细胞疗法,可能克服与异基因CAR-T细胞持久性差的限制,发挥更持久的抗肿瘤反应。细胞疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法)是一种创新的癌症疗法,目前,已批准了5款CAR-T细胞疗法上市,用于治疗、和骨髓瘤等血液瘤。这几款均为自体CAR-T细胞疗法,这种从癌症患者自身T细胞定制的疗法价格昂贵,且需要复杂的生产流程,可扩展性有限,而且在不同患者间质量差异较大,导致治疗效果难以预测。此外,对于病情进展较快的癌症患者来说,这种自体CAR-T细胞疗法的生产周期会导致治疗延误。
现货型 的异基因CAR-T细胞疗法具有克服上述挑战的潜力,从而为更广大的癌症患者带来细胞治疗的机会。但这种异基因CAR-T细胞疗法也面临着两大障碍。首先,异基因CAR-T细胞可能导致移植物抗宿主病(GvHD),其次,异基因CAR-T细胞可能被宿主免疫系统迅速消除,即所谓的宿主抗移植物病(HvGD),从而限制其抗肿瘤活性。这导致了当前的 通用型 CAR-T细胞疗法易受到免疫排斥,难以在患者体内持续存在,因此不足以产生比肩自体CAR-T细胞疗法的效果。
近日,Sana Biotechnology的研究人员在NatureCommunications期刊发表了题为:Hypoimmune anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells provide lasting tumor control in fully immunocompetent allogeneic humanized mice的研究论文。
该研究通过CRISPR-Cas9基因编辑敲除了T细胞的TRAC、B2M和CIITA基因,从而构建出了人类低免疫(HIP)T细胞。然后,使用慢病毒载体让这些HIP T细胞过表达CD47和CD19 CAR,构建出了异基因HIP CD19 CAR-T细胞。
该研究进一步证明了,异基因HIP CD19 CAR-T细胞在免疫功能正常的人源化小鼠肿瘤模型中是安全的,且能够实现持久、有效的肿瘤清除效果。
该研究表明,基于低免疫T细胞的 通用型 CAR-T细胞疗法能够达到目前只有自体CAR-T细胞疗法才能达到的治疗效果,这有助于更广大的癌症患者及时获得细胞治疗。![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230411/1459ff2341ab4c4a8b16475db84e4ab0.jpg)
目前已经有一些临床试验使用CRISPR-Cas9基因编技术来构建 通用型 CAR-T细胞。例如,敲除T细胞的TRAC基因(表达T细胞受体 链),从而消除T细胞受体(TCR),避免移植物抗宿主病(GvHD),敲除T细胞的CD52,可在抗CD52单抗存在的情况下提高通用型 通用型 CAR-T细胞细胞的扩增持久性。然而,长期使用抗CD52单抗治疗可能会增加毒性和机会性感染的风险。
尽管目前有各种基于基因编辑的 通用型 CAR-T细胞疗法,但它们的抗肿瘤反应和持久性通常不如自体CAR-T治疗有效。
向患者移植 通用型 CAR-T细胞后,还要预防人体免疫系统对这些CAR-T细胞的排斥,即排异反应。敲除B2M和CIITA基因,从而消除人类白细胞抗原(HLA),能够阻止排异反应,但这也会导致这些CAR-T细胞容易被先天免疫杀伤。而CD47是一种 别吃我 信号,过表达CD47能够防止被先天免疫细胞杀伤。
在这项研究中,Sana Biotechnology的研究团队目标是开发出 通用型 异基因CAR-T细胞,以逃避患者免疫系统并产生持久的抗肿瘤反应。
![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230411/5b3ccc52752e43d0aec04c38c52313aa.jpg)
研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术,敲除了T细胞的TRAC、B2M和CIITA基因,从而构建出了人类低免疫(HIP)T细胞。然后,使用慢病毒载体让这些HIP T细胞过表达CD47和CD19 CAR,构建出了异基因HIP CD19 CAR-T细胞。
研究团将这些异基因HIP CD19 CAR-T细胞与只表达了CD19 CAR的异基因CD19 CAR-T细胞进行比较。
体外癌症杀伤和耗竭实验显示,异基因CD19 CAR-T细胞和异基因HIP CD19 CAR-T细胞之间没有差异,这证实了通过CRISPR-Cas9基因编辑构建的低免疫(HIP)没有对T细胞性能产生负面影响。
在免疫缺陷小鼠中,异基因HIP CD19 CAR-T细胞对CD19阳性肿瘤的清除效果,与异基因CD19 CAR-T细胞。
更重要的是,在免疫功能正常的人源化小鼠模型中,异基因HIP CD19 CAR-T细胞明显优于异基因CD19 CAR-T细胞,展现了更好的持久性和扩增能力,并且带来了持久的肿瘤清除效果。
![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230411/e6641e2090da418fb345e5d4b0a8ca62.jpg)
此外,研究团队还考虑到了CD47过表达可能带来的潜在失控问题,他们使用CD47靶向融合蛋白,抑制CD47的过表达,能够可靠且特异性地消除体内的异基因HIP CD19 CAR-T细胞。
这些发现表明,基于异基因的HIP CAR-T细胞的 通用型 细胞疗法,可能克服与异基因CAR-T细胞持久性差的限制,发挥更持久的抗肿瘤反应。
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