全癌标志物TAGMe获美国FDA“突破性医疗器械”认定，花开中国闪亮世界

来源：网络 2023-05-16 10:51

近日，我国拥有自主知识产权的全癌标志物（TAGMe）用于尿路上皮癌的检测产品“TAGMe DNA Methylation Detection Kit (qPCR) for Urothelial Can

近日，我国拥有自主知识产权的全癌标志物（TAGMe）用于尿路上皮癌的检测产品 TAGMe DNA Methylation Detection Kit (qPCR) for Urothelial Cancer （国内商标名：滂奕清 ）获得美国授予的 突破性医疗器械 （Breakthrough Device Designation）认定，成为首个获得美国FDA突破性医疗器械认定的全癌标志物检测产品，可通过尿液样本同步无创检测膀胱癌，输尿管癌和肾盂癌，该产品的研发将为全球尿路上皮癌患者的和复发监测带来全新的选择和良好的用户体验。

获得美国FDA 突破性医疗器械计划 认定有力推动全癌标志物走向世界

美国FDA 突破性医疗器械计划 (Breakthrough Devices Program)旨在确保患者和器械制造商都能够及时获得具备重大临床价值的器械，推动制造商产品在相对较短时间内获批上市，使患者能更早地使用先进产品。突破性医疗器械计划为认定的产品提供一个 优先权 或 快速通道 ，并且通过覆盖整个上市周期的制度设计，助推对临床有重要价值的创新产品尽快上市并大范围应用。美国FDA为器械制造商提供了与审评专家进行注册前频繁、深度沟通的机会，及时、全面、有效地协商、确保产品顺利通过FDA审批的产品验证实验方案。通过 突破性医疗器械 审查的产品可以进行优先审评，并通过冲刺会议与审评团队在45天内就特定的议题达成一致意见。借助数据研发计划（Data Development Plan，DDP），器械制造商与审评团队对上市前后的临床数据进行分配，进而加强此类医疗器械的全生命周期监管。

此次基于全癌标志物的尿路上皮癌检测产品获得美国FDA 突破性医疗器械 认定，不仅意味着全癌标志物在尿路上皮癌早检中的创新性应用得到了权威监管机构的认可，也印证了全癌标志物在恶性肿瘤检测中的重大临床意义和社会价值。以全癌标志物为靶标的尿路上皮癌检测试剂盒 滂奕清 在美国的注册申报和产品上市亦将进入快速审评通道，从而加速本产品的获批。基于全癌标志物的尿路上皮癌检测产品获得FDA认定，开启了全癌标志物推广应用的全球化之路，我们有理由相信未来将会有更多的全癌标志物肿瘤检测产品获得国际社会的广泛认可。

全癌标志物获得美国 突破性医疗器械计划 认定将引领全球肿瘤新方向

当前依然是一个谈癌色变的年代，大部分人罹患等慢性疾病还可以泰然处之，如果医生告诉他可能患有肿瘤，相信99%的人会非常焦虑。为什么会如此忧虑呢？因为，很多恶性肿瘤发现时多是中晚期，疾病的治疗需要花费大量的金钱，而患者的生命可能已进入倒计时。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，2020年中国新发癌症病例457万例，占全球新发病例的23.7%，2020年中国癌症死亡病例300万例，占全球癌症死亡总人数30% [1]。

尿路上皮癌发病隐匿，以全程、无痛、间歇性血尿为典型症状，时多为晚期。尿路上皮癌分为上尿路上皮癌（UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，下尿路上皮癌主要为膀胱癌。目前，尿路上皮癌的发病率逐年升高，中国尿路上皮癌的死亡率位居全球第一 [1]。根据IARC，中国的尿路上皮癌年初发病例会从2020年的8.5万例上升到2030年的11.8万例 [2]。

奕谱生物以临床重大问题和需求为导向，深入推进基础学科与临床学科之间的交叉融合和协同攻关，科学地将全癌标志物应用于尿路上皮癌的无创检测，全癌标志物的临床应用将引领全球肿瘤筛查策略由 繁 向 简 ，助力中国健康产业的技术升级和迭代，进一步提高我国生物医药产业的国际竞争力和领先地位。

下面我们将分5个篇章并冠以 何以行，如何颖，怎么能，为何兢，少而精，检测灵，互利赢，一鸣惊，众志成，多方幸 十个 三字经 短语为全癌标志物的发展历程做好注脚。

第一章：星星之火，可以燎原

何以行：GPS技术的开发

DNA 甲基化异常是癌症发生中的关键事件，在肿瘤的不同阶段都存在不同程度的DNA甲基化，并且DNA甲基化在肿瘤的癌前阶段就会出现异常 [3]。人类基因组中大约有2800 万个 CpG位点（CpG island），要检测DNA甲基化的状态就需要覆盖足够多的CpG位点。既往的甲基化检测方法，比如芯片和简化基因组甲基化测序 (RRBS) 只能检测不到1%的甲基化位点，对甲基化全貌的判断犹如盲人摸象只探其尾。传统的全基因组甲基化测序（WGBS）通过重亚硫酸盐（Bisulfite）处理DNA来构建WGBS文库，Bisulfite处理易导致DNA片段断裂。同时Bisulfite处理将大量未甲基化的胞嘧啶（C）转变成胸腺嘧啶（T），引起DNA甲基化检测片段复杂度大幅下降导致标准基因组的比对率下降，WGBS对CpG位点的覆盖率也只有50%左右。其结果是我们对全基因组DNA甲基化的认识犹抱琵琶半遮面，只知其一，不知其二。肿瘤的早诊断早治疗是，但受限于目前DNA甲基化测序技术的局限，还没有找到一个公认的肿瘤超早期DNA甲基化标志物。

工欲善其事，必先利其器。要找到肿瘤超早期DNA甲基化标志物，那必须拥有先进的全基因组甲基化测序技术和完善的研究方案。于文强教授团队在DNA 甲基化领域深耕二十余年，在此期间开发了全新的拥有自主知识产权的全基因组 DNA 甲基化检测方法GPS (Guide Positioning Sequencing)，即 导航定位测序 。该测序技术突破WGBS技术比对率低的瓶颈，GPS技术将CpG岛的检测覆盖率提高到96% [4]，GPS 技术大大提高DNA 甲基化测序的准确性。基于GPS 技术对全基因组DNA高精度和高覆盖度的甲基化检测，籍此，于文强教授团队找到了在肿瘤中共有的一类甲基化位点，并在全球首次提出 全癌标志物 (Universal Cancer Only Marker, UCOM) 概念，该标志物可用于多种癌症的筛查。

如何颖: 意料之外的发现情理之中的颠覆

借助GPS技术可以看到别人看不到的东西，总结出别人得不到的规律，全癌标志物的发现是意料之外，也是情理之中。为了验证GPS技术发现的肿瘤基因位点的高甲基化，首先在8种肿瘤之中发现共有的高甲基化位点，进而在TCGA数据库中17种肿瘤的7000多例样本进行验证，发现UCOM确实在多种肿瘤中异常高甲基化 [5]。据此，我们认为UCOM是切实存在的肿瘤共有标志物，即 全癌标志物 。

目前肿瘤的检测策略大部分为 一对一 ，但是很多肿瘤标志物的特异性和敏感性不足，这造成市面上标志物种类繁多但受益有限。全癌标志物冲破现有肿瘤理念中异质性的藩篱，积极探索肿瘤发生的机制共性，在国际上首次提出 一个标志物检测25+肿瘤 的全新策略，完全颠覆现有肿瘤精准诊疗的框架，摆脱肿瘤诊疗的高端化及昂贵化，真正做到肿瘤检测的化繁为简。

另外，当前市场上肿瘤标志物众多，却难觅中国人自己的标志物，全癌标志物打破该局面，拥有独立自主的知识产权，无惧外国专利 卡脖子 。全癌标志物概念的提出为肿瘤研究领域开辟了全新的视角，是对生命科学理论高地的抢占，对未来生物医药产业的发展指明了新的方向，相信全癌标志物的星星之火，未来必成燎原之势。

第二章：雄关漫道真如铁,而今迈步从头越

怎么能：全癌标志物的优势和特点

在大量临床样本的检测和验证中，我们发现总结了全癌标志物的三个重要特征：

第一，全癌标志物具有全或无的特点，即正常组织中无全癌标志物甲基化异常，而在肿瘤组织中却存在该标志物的高甲基化。切莫小看这个全或无的特点，如果一个待检测的临床样本中30%以上都是肿瘤细胞，大部分的技术都可以做到成功检测。但是，一份样本中只有极少量的肿瘤细胞时，就很难做到精准检出。庆幸的是，全癌标志物可以做到，正常组织不会出现全癌标志物甲基化异常，所以当患者样本中检测到全癌标志物异常，即使只有一个细胞检测到全癌标志物高甲基化，就可认为这个细胞有恶性风险。

第二，全癌标志物是一个恶性肿瘤标志物。这一点非常重要，许多传统的肿瘤标志物并非专属于恶性肿瘤细胞，它们的检出率易受机体其他因素影响。

第三，全癌标志物异常早于病理细胞形态学变化，这代表着全癌标志物能在 前癌 阶段检测肿瘤。正是基于全癌标志物的这些特性，我们认为全癌标志物能为临床肿瘤的诊疗带来新的曙光。

为何兢: Me-qPCR方法的建立和完善

发现全癌标志物并不代表就能把肿瘤检测做好，因为传统的DNA甲基化检测技术存在诸多局限，导致其在临床应用中遇到很多问题。DNA甲基化检测的难点在于通用的DNA甲基化检测技术需要通过亚硫酸盐处理，但这种化学处理会造成DNA断裂和丢失，且无法达到100%转化，而转化率对于甲基化检测的稳定性具有关键作用。

奕谱生物自2018年成立之初就致力于解决DNA甲基化检测的转化率问题，经过攻坚克难自主研发了全球首项不依赖于重亚硫酸盐处理的DNA甲基化检测方法Me-qPCR。Me-qPCR技术彻底摆脱了重亚硫酸盐处理的限制，让甲基化检测在真实世界中的应用做到稳定且准确。

对比通用的BS-qPCR，Me-qPCR技术可以节省了50%的检测时间，省去了繁琐的重亚硫酸盐转化步骤，免去了高昂重亚硫酸盐转化试剂盒费用，增加了甲基化检测的稳定性和准确性。Me-qPCR技术简便、易行、准确，将样本检测的稳定性、可重复性提高到新的高度；使用普通qPCR检测平台，可以实现甲基化检测的傻瓜式操作和流程自动化，为全癌标志物在临床转化落地及大规模应用奠定了坚实的技术基础。

我们既要兢兢业业做好每一件事，也要战战兢兢对待每一份临床样本，因为每一份样本的精准检测，是为每一个家庭保驾护航。

第三章：踏遍青山人未老，风景这边独好

少而精：一个标志物检测25种常见肿瘤

奕谱生物与全国各大三甲医院合作，在、、、、宫颈癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌等25种肿瘤的7万多例临床样本中进行双盲验证，组织诊断符合率超过90%。并且，奕谱生物的全癌标志物甲基化宫颈癌检测试剂盒正在进行注册临床试验，预计在2024年初获得国家注册批准。全癌标志物的临床应用将大大简化现有肿瘤筛查的项目及流程，一种标志物即可检测所有肿瘤，这种颠覆性地革新将显著降低人民群众在看病过程中花费的时间及经济成本，有效缓解当地医保支出的压力。奕谱生物希望全癌标志物能进入更多人的视野，为更多人群大众服务。

检测灵：真金不怕火炼，全癌标志物不怕检验

奕谱生物以技术为导向，以创新为驱动，以真实世界应用为追求，不断探索全癌标志物在临床实践中的不同应用场景。我们通过对5万多例宫颈脱落细胞的双盲检测，证明了全癌标志物可将宫颈癌的筛查提早到高级别上皮内瘤变（HSIL）阶段，检测的特异性达91.43%，敏感性为88.77%。真正实现 防癌 于 未癌 ，挽救大量HSIL及宫颈癌患者，使其获得及时的治疗。临床中，女性子宫内膜癌较宫颈癌更加难以诊断，全癌标志物检测利用宫颈及宫腔脱落细胞样本（1444例）有效检出子宫内膜癌，特异性和敏感性分别达到87.3%和90.9%。

肺癌是中国发病率最高的肿瘤，每年有82.8万例新发肺癌，而肺结节的发生率则更高。临床上迫切需要高敏感性和特异性的诊断检测，通过检测肺泡灌洗液、胸水和血液等样本（5401例）中全癌标志物的水平，可有效地诊断肺癌，其中特异性96.5%，敏感性87%。

在病理样本中，各类体液样本的诊断对病理医生的经验及技能是巨大的考验。全癌标志物作为肿瘤中共有的一类甲基化标志，已有效地对1340例体液样本做良恶性判定，其特异性为88.24%，敏感性为91.53%。

中国是乙肝高流行区，其中长期携带乙肝病毒者约达8600万，中晚期肝癌的预后很差，但是早期诊断肝癌并手术切除可有效提高患者的5年生存率。全癌标志物对于肝胆肿瘤的敏感性和特异性均很高（肝癌：特异性90.1%，敏感性82.2%；胆道肿瘤：特异性100%，敏感性96.9%；1806例），未来可通过检测胆汁和血液样本中的全癌标志物水平对肝胆肿瘤进行诊断。

第四章：俱往矣，数风流人物，还看今朝

互利赢：全癌标志物从 惊讶 到 惊喜 ，互利共赢

全癌标志物的概念如此之新，如此地 离经叛道 ，初次听闻的人大都非常惊讶并持有怀疑的态度。但是，随着我们和全国各大医院的合作，大量的临床双盲数据的验证，广泛的临床场景的应用，高影响力的国际论文的发表，让我们的合作者从最初的 惊讶 到 惊喜 。惊于肿瘤共有标志物的存在，喜于全癌标志物能够临床转化在真实世界应用。

全癌标志物致力于帮助医生解决临床实际问题，让肿瘤的诊疗流程简单化，规范化，去经验化；通过全癌标志物科学化、标准化的检测，避免让肿瘤患者为现有技术的短板和地区间医疗技术及资源差异而买单；全癌标志物的临床应用可以实现肿瘤分子检测产业，临床医生和肿瘤患者的多方共赢。

一鸣惊：全球视野的专利布局，全癌标志物一鸣惊人

发现第一个全癌标志物，是艰难地从0到1的突破，此后我们陆续发现近50个标志物。目前已经申请了32项国内发明专利及36项国际专利，其中国内14项发明专利已获批，更获得国家知识产权认证体系证书。PCT国际专利对全癌标志物来说非常重要，也是我们一直坚持的 提前布局，全面布局 的专利布局理念，全癌标志物的全球布局可以突破外国生物技术的封锁。全癌标志物是中国的标志物，也是世界的标志物，不仅服务于国人，更要服务于世界。

2023年2月21日-24日，由科技部主办的全国颠覆性技术创新大赛总决赛在杭州隆重举行，全国颠覆性技术创新大赛由科技部主办，科技部火炬中心承办。大赛重点聚焦集成电路、人工智能、未来网络与通信、生物技术、新材料、绿色技术、高端装备制造及交叉学科等可能产生重大颠覆性突破的技术领域，将通过大赛建立颠覆性技术 发现 遴选 培育 的新机制，发现和挖掘一批颠覆性技术方向，推动颠覆性技术创新与突破，为高水平科技自立自强和经济高质量发展提供强大动力引擎。本次颠覆性技术创新大赛汇集来自全国各地重点高校、知名科研院所、行业龙头企业等单位2800多个技术项目报名参赛。经过前期项目初筛、领域赛的激烈比拼，全癌标志物甲基化检测及其产业化应用项目从中脱颖而出，成功获得2022全国颠覆性技术创新大赛总决赛 优胜项目奖 。本次总决赛共决出了能够立足国际视野，直面国家战略需求的74个优胜项目， 优胜项目奖 也是本次赛事的最高奖项，而全癌标志物甲基化检测及其产业化应用项目是IVD产业中唯一的优胜项目。

什么是颠覆性技术？颠覆性技术是 可改变游戏规则 的创新技术，以创新思维为根本，开辟新型技术发展模式，在发展到一定阶段时，将超越原有技术并产生替代，具有另辟蹊径改变技术轨道的演化曲线和颠覆现况的变革性效果。获得全国颠覆性技术创新大赛总决赛 优胜项目奖 无疑是对全癌标志物颠覆性，创新性，突破性地最高褒奖。

2023年4月底，全癌标志物获得美国FDA授予的 突破性医疗器械 （Breakthrough Device Designation）认定，成为首个获得美国FDA突破性认定的全癌标志物检测产品，也是国内第五个获得突破性认定的医疗器械。全癌标志物获得FDA的 突破性医疗器械 认定，标志着全癌标志物不仅获得国内创新认可，更彰显其在国际市场也具有强有力的竞争力。获得FDA认定是全癌标志物走向世界关键的一步，为其全球推广打下了坚实的基础。

第五章：自信人生二百年，会当水击三千里

众志成：多方合作底蕴深厚，技术自信无惧质疑

全癌标志物的发现、转化及应用研发依靠创新性的奕谱研发团队，深耕生物医学研究30年，在表观遗传学领域底蕴深厚，发挥团队应用基础研究的独特优势，同时以临床重大问题和需求为导向，深入推进基础学科与临床学科之间的交叉融合和协同攻关。奕谱生物作为新兴高科技企业与各位合作伙伴一起推进产学研医创新融合，联合攻坚 卡脖子 和 临门一脚 技术。全癌标志物技术研发团队有许多来自临床一线的医疗工作者，全癌标志物在大量的临床样本中的验证，使得他们拥有着坚定的技术自信，无惧外界对于全癌标志物的质疑，始终秉持着实事求是，造福社会的服务意识，做到理念自信，方法自信，结果自信。众人拾柴火焰高，全癌标志物的推广和应用，我们准备好了，我们有一说一，我们说一不二。

多方幸：发现者很幸运，所处时代很幸运，受益者很幸运

只有肿瘤在超早期被筛查出，才能让我国肿瘤患者的5年生存率达到和美国一样的水平。而全癌标志物就能够做到肿瘤的早期筛查，把肿瘤锁定在前癌阶段。以宫颈癌为例，如果患者在HSIL阶段能够接受治疗，可以达到治愈的效果。依靠Me-qPCR技术简便、易行、稳定的优势，我们在菏泽地区开展宫颈癌筛查万人公益。从六千多例样本中发现了两百多例的全癌标志物阳性样本。随后完成五十多例受检者的临床随访，其中8例确诊为宫颈癌，28例为HSIL。换句话说，通过全癌标志物甲基化检测，这些受检者非常幸运地被筛查出来，并及时得到临床救治。未来，我们将探索更多全癌标志物在肿瘤的超早期诊断中的应用场景，在筛查过程中造福广大人民群众，挽救更多肿瘤患者，使其能够获得及时有效的治疗。

在健康中国2030战略背景下，其重点内容之一就是调整优化健康服务体系，强化早诊断、早治疗、早康复，促进健康产业发展，更好地满足群众健康需求。在全癌标志物发展的过程中，我们有幸获得合作项目的地方政府和医疗机构的大力支持，有幸获得国家颠覆性技术创新大赛的优胜，在健康中国战略实施的道路中，全癌标志物将为生物分子检测领域蓄能添力，引领生物医药技术的进步和产业升级。

尾声

小时候读鲁迅的作品，他说这个世界上本来没有路，走的人多了就成了路。长大后懂得了世上无难事，只要肯登攀，我们要以红军不怕远征难，万水千山只等闲的气概去走出一条没人走过的路，不论过程是多么地艰难。希望在不久的将来，通过我们的努力让全癌标志物推广到全国，走出国门，面向世界，服务于更广阔的天地，造福于国人，造福于全人类。

参考文献：

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

2. https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/isotype

3. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al. Mutually exclusive epigenetic modification on SIX6 with hypermethylation for precancerous stage and metastasis emergence tracing. 2022;7:208.

4. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al. Guide Positioning Sequencing identifies aberrant DNA methylation patterns that alter cell identity and tumor-immune surveillance networks. Genome Res. 2019;29:270-80.

5. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al. Histone-Related Genes Are Hypermethylated in Lung Cancer and Hypermethylated HIST1H4F Could Serve as a Pan-Cancer Biomarker. Cancer Res. 2019;79:6101-12.

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