3月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究!

来源：100医药网 2024-03-29 09:15

科学家识别出了防止机体免疫系统攻击宿主自身的特殊开关、科学家揭示人类肺腺癌发生最早期的细胞起源机制、揭示早期阶段的结直肠癌细胞如何躲避宿主免疫系统的攻击

时光总是匆匆易逝，转眼间3月份即将结束，在即将过去的3月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】系统攻击宿主自身的特殊开关

doi：10.1038/s41586-024-07112-w

当我们的细胞通过免疫系统不断地抵御入侵者时，体内一场激烈的保卫战正在进行。免疫系统是一种复杂的系统，其中的细胞和蛋白质被设计用来保护机体免受有害病原体的侵害。其中的核心组分之一是名为环GMP-AMP合酶（cGAS，cyclic GMP-AMP synthase）的酶类，它如同哨兵一般，能检测到外源性DNA并触发机体的免疫反应。然而，免疫系统必须精确调控，以防cGAS误伤自身组织，导致自身免疫性疾病的发生。

据统计，全球约有10%的人口受到此类疾病的困扰。先前的研究揭示了这一过程的机理：在细胞分裂（有丝分裂）过程中，保护细胞核的膜结构（核膜）遭到破坏，cGAS迅速进入细胞核，并在那里附着于核小体（nucleosomes）上，再由另一种名为BAF的蛋白质覆盖。核小体是细胞DNA包装的基本结构单元。这一系列机制确保了cGAS保持非活性状态，并固定在原位，避免与其自身DNA发生不必要的相互作用，体现了机体在免疫准备与保护细胞基因组完整性之间的精细平衡。然而，问题在于，细胞是如何将这种机制与其它日常功能协调统一的呢？

科学家识别出了防止机体免疫系统攻击宿主自身的特殊开关

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07112-w

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 The CRL5 SPSB3 ubiquitin ligase targets nuclear cGAS for degradation 的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究揭示了cGAS被调节的分子机制，尤其是在细胞分裂（有丝分裂）的关键阶段。文章中，研究人员利用先进的成像和分子技术观察了cGAS是如何在细胞核中被选择性地分解，从而预防其错误地对细胞自身的DNA产生反应。

【2】

doi：10.1038/s41586-024-07113-9

理解早期肺腺癌（LUAD，lung adenocarcinoma）发生的细胞过程是设计有效干预措施的前提。最近，国际期刊Nature上发表了一篇题为 An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma 的研究报告，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家合作完成。他们通过研究构建了肺部细胞的新颖图谱，揭示了肺腺癌产生的新型细胞通路和前体状态，这些发现有望推动研发早期检测和阻止疾病进展的新策略。研究者Humam Kadara教授指出，肺腺癌是最常见的肺癌类型之一。

在这项研究中，科研团队运用单细胞测序技术，对每个细胞的遗传变化进行了深入探究，最终构建了包含约25万个正常和癌变上皮细胞的细胞图谱。这项跨学科研究的关键成果之一，便是发现并证实了携带有KRAS突变的过渡性肺泡细胞状态，这些细胞即便在正常肺部环境中，也可能发展为肺腺癌。肺泡细胞是肺部气体交换至关重要的上皮细胞，分为I型和II型两种。I型细胞常见，主要负责气体交换，而II型细胞数量较少，但能为I型细胞的功能提供支持。当肺部遭受损伤时，II型细胞具备内在能力，可分化为I型细胞以替换受损细胞。

据研究者解释，这种转化过程可以被干预，从而使得这些正在转化中的II型细胞走向不同的细胞命运。Kadara教授表示，我们已对大量上皮细胞进行了研究，并结合了最新技术手段，这或许能使我们识别出II型细胞的两种迥异命运：它们共享一个共同的中间状态，但一条路径导向I型细胞，另一条则导致肿瘤形成。值得注意的是，我们在正常肺组织及周围肺癌区域也观察到了处于这种中间状态的细胞，它们似乎停滞在此阶段；若这一过程短暂或快速进行，我们可能难以察觉如此多的此类细胞，但它们确实存在。

【3】细胞如何躲避宿主免疫系统的攻击？

doi：10.1038/s41586-024-07135-3

免疫系统的主要作用之一就是检测并杀灭已经获得致癌突变的细胞，然而，一些早期阶段的会设法躲避这种监视并进展为更晚期的肿瘤。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers 的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种能帮助这些癌前细胞躲避免疫系统检测的新型策略，研究者发现，在发生早期阶段，能开启名为SOX17基因表达的细胞对于宿主机体的免疫系统而言基本上是不可见的。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07204-7

如果科学家们能够找到一种新方法来阻断SOX17的功能或干扰其激活途径，那么就有可能提出一种创新策略，在癌症演变为较大肿瘤之前对其实施有效治疗。研究者Omer Yilmaz认为，在结直肠癌形成初期，激活SOX17可能是保护癌前细胞免受免疫系统攻击的关键步骤。相反，如果能够成功抑制SOX17程序，我们有望更有效地预防结肠癌，特别是在那些容易发展为结肠息肉的高风险人群中。

结肠癌通常起源于被称为肠道干细胞的长寿细胞，这类细胞具有持续更新肠壁的职能。在其漫长的生命周期中，这些细胞会逐渐累积导致癌变的突变，进而促使息肉形成。息肉作为一种癌前病变，有转化为转移性结肠癌的风险。为了深入探究这些癌前病变如何逃避宿主免疫系统的监控，研究者运用了一种他们先前开发的技术：在实验室培养皿中培育微型结肠肿瘤，然后移植到小鼠体内。这样，研究人员能够在实验条件下对肿瘤进行基因工程操作，使其表达与人类结肠癌相关的Kras、p53和APC基因突变版本。

【4】系统的早期发育过程

doi：10.1038/s41586-024-07204-7

最近，国际知名期刊Nature上发表了题为 A Patterned Human Neural Tube Model Using Microfluidic Gradients 的研究报告。该研究由密歇根大学等机构的科学家合作完成，他们开发出了首个能再现早期人类中枢神经系统全貌的干细胞培养方法。

这类模型有望为基础研究开辟新路径，助力科学家揭示人类中枢神经系统的早期发育过程及其在不同疾病背景下出现异常的机制。此系统属于3D人类类器官干细胞培养体系的范例，虽能展现人类器官系统的关键结构和功能特征，但仅能实现部分或不完全的复制。

研究者Guo-Li Ming表示： 我们不仅致力于理解人类大脑发育的基本生物学原理，还想探究疾病的发生原因 为何我们会罹患与大脑相关的疾病，以及这些疾病的病理表现。同时，我们力求探索有效的治疗方案。在本次研究中，我们创建了引导细胞生长和分化的步骤，并详细描述了新模型的结构和细胞特性。 举例来说，利用源自患者体内的干细胞培育出的类器官，可用于筛选最有效的治疗药物。虽然现有的人类大脑和脊髓类器官已应用于神经性和精神疾病的研究，但它们往往只能模拟中枢神经系统的一部分，且组织结构无序。相比之下，新模型全面涵盖了胚胎期大脑和脊髓所有三个区域的发育进程，这是以往模型所无法实现的突破。

研究者Orly Reiner强调： 这个系统具有显著的创新性，我们开发了专门的细胞工具以识别模型中的神经细胞类型，此前并无同类能模拟结构与组织的模型。这种新型模型有望推动对人类大脑发育，特别是大脑疾病发病机制的研究。尽管该模型忠实反映了大脑和脊髓发育的多个层面，但我们注意到一些显著差异：首先，神经管形成（中枢神经系统发育的第一步）过程在模型中存在显著差异，这意味着它无法模拟因神经管闭合缺陷引发的疾病，如脊柱裂（spina bifida）等。

【5】

doi：10.1038/s41586-024-07141-5

表观遗传学改变在癌症、代谢性疾病和年龄相关疾病的发生过程中扮演着重要角色，但在机体适应力丧失的过程中其或许也发挥着重要作用，因为其会导致受影响细胞中的遗传物质被错误解释。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Decoding chromatin states by proteomic profiling of nucleosome readers 的研究报告中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心等机构的科学家们通过研究，提供了复杂表观遗传学修饰特征调节基因组机制的新见解，相关研究或为开发新型疗治疗方法铺平了道路。

科学家成功解析人类表观遗传学修饰的特殊语言

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07141-5

我们的机体是由数百种不同的细胞类型组成，每种细胞都有其独特的形状和功能，如何构建生物体的信息则储存于机体的DNA中。然而，尽管我们所有的细胞都共享着相同的DNA，但其并不会都以相同的方式来读取DNA。比如，肝细胞或脑细胞就知道该遵循哪条指令，为了使这一点成为可能，细胞就会使用小的化学标签，即所谓的表观遗传学修饰，其就好像旗子一样能告诉每个细胞使用DNA的哪些部分以及忽略哪些部分。这看似简单，而表观遗传学调节机制要复杂得多，因为有许多不同的修饰能直接吸附到DNA上或者所谓的组蛋白上，组蛋白是一种包裹DNA的小型蛋白，因此其就可以包裹遗传物质。

根据组蛋白或DNA的化学修饰方式的不同，其就能对DNA产生不同的影响从而控制基因的活性。总的来讲，表观遗传学修饰形成了科学家们所说的表观遗传学代码，其允许细胞根据特定的需求来开启或关闭基因的表达。

【6】

doi：10.1038/s41586-024-07148-y

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers 的研究报告中，来自芬兰奥卢大学等机构的科学家们通过研究发现，血液生物标志物与疾病之间存在许多关联，并确定了 400 多个影响代谢调节的基因组区域，其中许多发现都是全新的。

这些作者发现，很大一部分与代谢有关的基因组区域也与患多种疾病的风险有关。这些新的研究成果有助于详细说明血液标志物与疾病相关的生物学过程。例如，这些结果可用于开发新的药物，以及阐明代谢生物标志物与疾病之间的因果关系。33个人口数据集的组合使这项新研究得以对13.6万名志愿者进行研究。六组芬兰人口队列在该研究中发挥了关键作用，其中包括位于奥卢大学的芬兰北部出生队列（Northern Finland Birth Cohorts）。此外，这些作者还使用了英国生物库（UK Biobank）的数据，对12万名参与者进行了确认分析。他们分析了血液样本中的233种代谢生物标志物，并研究了它们与1300多万个遗传因子之间的联系。

研究者Minna Karjalainen表示， 我们学到了大量有关人类代谢遗传因素及其与疾病关系的新生物学知识。 例如，这项新的研究描述了那些容易导致妊娠期肝内胆汁淤积症的遗传因素对代谢的影响。这些新发现揭示了这种相当常见但却不为人们所熟知的肝脏疾病。据，大约每一百名孕妇中就有一人患有这种疾病。

【7】

doi：10.1038/s41586-024-07177-7

小细胞肺癌（SCLC，small cell lung cancer）是一种高度侵袭性的肺部肿瘤，尤其发生在重度吸烟者身上，由于这类肿瘤会快速扩散，大多数患者只能通过化疗来进行治疗，而且其最初的抗肿瘤效果非常显著，然而，随着治疗的进行，患者往往会发生复发。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy 的研究报告中，来自科隆大学等机构的科学家们通过研究首次识别出了控制这种现象背后的分子机制，由于在时对疗法敏感的癌细胞占据主导地位，因此治疗通常在开始时是有效的。此外，研究人员还指出，这些规模庞大的敏感性细胞群隐藏着其它数量较多且不同的癌细胞，其通常起源于原始细胞的早期前体，对疗法具有一定的耐受性，并且能在成功治疗后不受控制地繁殖。

科学家揭示人类小细胞肺癌药物治疗反应背后的奥秘

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07177-7

研究者Julie George教授说道，理解在治疗和复发过程中单一患者机体肿瘤的确切发生过程是一项巨大的挑战和重要目标，我们的分析揭示了或许与很多晚期癌症相关的机制。比如，肿瘤复发（几乎发生在所有患者机体中）通常会显示出不同的优势细胞群，在治疗期间的进一步疗法过程中（比如放疗），癌细胞会表现出现首次化疗所引起的遗传性损伤的特征，此外，研究人员还在中检测到了个体遗传特征，这些特征或与化疗的特定耐受性直接相关。

【8】物杀死癌细胞并损伤健康细胞背后的分子机制

doi：10.1038/s41586-024-07217-2

一些抗癌疗法不仅能靶向作用肿瘤细胞，还会影响机体的健康细胞，如果其对健康细胞的影响太强，那么这种抗癌疗法的使用或许就会受到限制。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Transcription replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors 的研究报告中，来自日内瓦大学等机构的科学家们研究了PARP抑制剂的作用机制，尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的和患者中。她们发现，抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性，通过阻断其中一种，对癌细胞的毒性作用就能得到维持，同时还能不影响健康细胞的功能，研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。

尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA，但由于高效修复系统的存在，我们的细胞中的基因组尤为稳定，在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2（BReast CAncer 1 和2的简写），其会参与到DNA双螺旋的断裂中，这些基因中突变的存在（大约每1000名女性中就会有2名）会导致受损的DNA无法被修复，从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险，对于男性而言则会增加其患的风险。

PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了，PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构，随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链，并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。

【9】

doi：10.1038/s41586-024-07182-w

具核梭杆菌（Fn，Fusobacterium nucleatum）是一种存在于人类口腔中的细菌，其在健康个体的下段胃肠道中很少，而却会在人类结直肠癌肿瘤中富集，高肿瘤内Fn的负荷往往与癌症复发、转移和患者较差的预后直接相关。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche 的研究报告中，来自Fred Hutchinson癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，口腔中常见特定微生物亚型或能进入到肠道中并在结直肠癌肿瘤中生长，这种名为具核梭杆菌（Fn）的微生物同时也是驱动癌症进展并导致患者治疗后预后较差的罪魁祸首。

特殊的细菌亚型或与人类高达50%的结直肠癌发生直接相关

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07182-w

相关研究结果或能帮助改善结直肠癌患者的治疗方法和早期筛选方法，根据美国癌症协会数据显示，结直肠癌是美国成年人中第二大最常见的癌症死亡原因。文章中，研究人员通过对来自200名患者机体移除的结直肠癌肿瘤进行分析，测定了其中Fn的水平，在大约50%的病例中，研究者发现，相比健康组织而言，仅有一种特定的细菌亚型在肿瘤组织中的水平较高，而且相比健康个体的粪便样本而言，这些微生物在结直肠癌患者的粪便样本中水平更高。

研究者Susan Bullman博士解释道，我们一直观察到，相比不含Fn的结直肠癌患者而言，结直肠癌肿瘤中含有Fn的患者的生存率和预后都往往较差，如今我们发现这种特定亚型的微生物或许与肿瘤的生长有关，这就表明，靶向作用微生物群落中特定亚型的治疗和手段或许能帮助那些患侵袭性更高的人群。

【10】症等中枢神经系统的病理性表现

doi：10.1038/s41586-024-07187-5

免疫记忆，即对此前遭遇的抗原或外来物质再次接触时能以更快的速度和强度做出反应的能力，其是机体适应性免疫的标志。先天性免疫细胞也会发展出代谢和表观遗传学记忆来增强器反应，但此前研究人员并不清楚是否诸如星形胶质细胞这样的非免疫细胞在遭遇免疫刺激时能获得一定的免疫记忆，星形胶质细胞能与免疫细胞相互作用病导致中枢神经系统出现炎症。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology 的研究报告中，来自美国布莱根妇女医院等机构的科学家们通过研究首次发现，作为一种非免疫细胞，星形胶质细胞能获得此前与免疫系统相互作用的记忆，这对于理解机体组织炎症表现具有非常重要的意义。

研究人员发现，星形胶质细胞能记住此前与免疫细胞之间的相互作用，并在随后再度遭遇免疫刺激时能获得更快且更强的促炎性反应，这些发现类似于对免疫细胞的免疫记忆进行经典描述，因此，研究人员将其命名为星形胶质细胞免疫记忆，以区别于星形胶质细胞在认知记忆中的作用和角色。考虑到星形胶质细胞的寿命及其在机体中枢神经系统病理学表现中的多种贡献作用，研究人员认为，星形胶质细胞免疫记忆或许是机体慢性神经性疾病发生背后的一种可能性机制。（100yiyao.com）

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