成都中医药大学发现基于杂交的新型喹唑啉 |
![]() |
来源:100医药网 2024-04-21 09:59
这项工作为PI3Ka抑制剂的开发提供了新的途径,并为新型qhid作为未来治疗非小细胞肺癌的潜在疗法提供了坚实的基础。癌症作为一种严重危害人类健康的疾病,已经成为全世界第二大死亡原因。目前,传统的癌症治疗主要以化疗为主。然而,用于化疗的小分子药物由于缺乏靶向性,不可避免地存在毒副作用。因此,开发高选择性、低毒性的新型物势在必行。
近年来,分子杂交作为一种新概念和药物设计开发的有效工具,通过将两个或多个药物药效团整合到一个独特的分子中。这些新型杂交分子通过增加药物与靶点之间的亲和力来增强药物的疗效和安全性。因此,利用杂化复合物来解决目前癌症治疗中高效低毒治疗剂短缺的问题具有重要的潜力。目前,在抗癌药物发现领域,喹唑啉类和2吲哚酮类化合物保持着一个令人印象深刻的杂环骨架,具有相当大的抗肿瘤潜力。
图片来源:
近日,来自成都中医药大学药学院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为 Hybridization-based discovery of novel quinazoline-2-indolinone derivatives as potent and selective PI3K inhibitors 的文章,该研究表明基于杂交的新型喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物具有抗肿瘤作用。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)过表达可引起细胞稳态失调,进而导致肿瘤发生,PI3Ka是PI3Ks中最常见的突变异构体激酶。因此,靶向PI3Ka的选择性抑制剂近年来引起了相当大的兴趣。分子杂交具有简化药代动力学和药物-药物相互作用的优点,是发现潜在药物的重要途径之一。本研究旨在通过杂交构建PI3Ka抑制剂,并研究其抗肿瘤活性和机制。
研究者通过分子杂交得到26个喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物,并通过MTT、体外激酶活性和分子对接分析了它们的构效关系。采用transwell、流式细胞术、激光扫描共聚焦显微镜、Western blot、CTESA和组织化学对化合物8进行生物学评价。
喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物的合成路线
图片来源:
本研究采用分子杂交方法构建了一系列喹唑啉-2吲哚啉酮衍生物作为PI3Ka选择性抑制剂。令人鼓舞的是,具有代表性的化合物8的PI3Ka酶促IC50值分别为9.11 nM和10.41/16.99/37.53倍,相对于PI3Kb/c/d的生化选择性。此外,化合物8能有效抑制B16、HCT116、MCF-7、H22、PC-3和A549细胞的活性(IC50值:0.2 lM ?0.98 lM),并通过PI3K/Akt/mTOR通路显著抑制细胞的增殖和迁移,诱导线粒体凋亡。重要的是,化合物8在非小细胞小鼠模型中显示出强大的体内抗肿瘤活性,且无明显毒性。
也就是说,该研究为PI3Ka抑制剂的开发提供了新的途径,并为新型喹唑啉杂化吲哚啉酮衍生物(qhid)作为未来治疗的潜在疗法提供了坚实的基础。
基于杂交的新型喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物作为有效和选择性的PI3Ka抑制剂的发现
图片来源:
综上所述,本并合成了两个具有潜在抗增殖活性和抑制PI3Ka活性的新型qhid系列。其中,喹唑啉-2-吲哚啉酮类化合物对6种选定的系更敏感,结果表明具有高电子密度云的亲本结构具有更好的抗肿瘤作用。化合物8是该系列的代表性化合物,在G2期阻断NSCLC细胞,抑制细胞增殖,并显著抑制细胞的迁移能力。
此外,化合物8通过与PI3Ka蛋白结合,可能抑制PI3K通路,诱导细胞线粒体产生ROS,破坏线粒体膜电位,从而介导线粒体,促进NSCLC细胞凋亡。此外,小鼠非小细胞肺癌模型表明,化合物8在体内也能显著抑制PI3Ka磷酸化,对非小细胞肺癌的进展有抑制作用,且无明显毒性。这项工作为PI3Ka抑制剂的开发提供了新的途径,并为新型qhid作为未来治疗非小细胞肺癌的潜在疗法提供了坚实的基础。( 100yiyao.com)
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

- 相关报道
-
- Cell子刊:黄晓颖/王劲卓/张康/王成弟团队开发新型AI模型,用于肺癌的诊断和生存预测 (2025-07-05)
- Nature:实体瘤治疗的里程碑!基因魔改为“抗癌神药”CAR-T细胞装上“肿瘤GPS”,实现定点爆破! (2025-07-05)
- 《自然》:从不吸烟,肺癌从哪来?迄今最大规模基因组分析显示,空气污染是重要诱因,还有原因不明的特征突变 (2025-07-05)
- 真不愧是老祖宗严选!最新研究:太极拳、八段锦、六字诀等传统“中式养生法”能显著改善高血压患者糖脂代谢和血管健康 (2025-07-05)
- 腾盛博药宣布与健康元集团就BRII-693的大中华区权益达成许可协议 (2025-07-04)
- Science:揭示两类FOXA1突变驱动前列腺癌的产生和治疗抵抗性 (2025-07-04)
- Circulation:高磷酸盐饮食或会影响机体的神经系统进而诱发高血压 (2025-07-04)
- J Nanobiotechnology:交变磁场“遥控”肠道益生菌,激活肠脑轴释放 GABA,为焦虑治疗添新招 (2025-07-04)
- Nature Medicine:东南大学柴人杰团队等发布AAV基因治疗跨年龄遗传性耳聋患者的多中心临床试验结果 (2025-07-04)
- BMC Med:肠道里的抗癌帮手——普拉梭菌助力免疫治疗,丁酸为自然杀伤/T细胞淋巴瘤按下暂停键 (2025-07-04)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040