RNA编辑技术的重大进展!Nat Struct Mol Biol：Cas13b蛋白能够以极高的精度切割RNA，而不损伤DNA

RNA编辑技术的重大进展！Nat Struct Mol Biol：Cas13b蛋白能够以极高的精度切割RNA，而不损伤DNA

来源：100医药网 2024-07-12 11:43

来自墨尔本大学等机构的科学家们通过切除致病性RNA，向设计快速个体化癌症疗法迈出了重要的一步。

开发精确的RNA编辑工具对于RNA治疗的进步至关重要，CRISPR PspCas13b就是一种可编程的RNA核酸酶，作为一种拥有30个核苷酸间隔序列的可编程RNA核酸酶，因其预期的高特异性而备受瞩目。然而，其设计原则、目标锁定机制、脱靶效应以及附带活性等细节，一直是科研领域的未解之谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Structural Molecular Biology上题为 Single-base tiled screen unveils design principles of PspCas13b for potent and off-target-free RNA silencing 的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过切除致病性RNA，为RNA编辑技术在癌症治疗中的应用带来了重大突破。

文章中，研究人员展示了此前用来抵御诸如等病毒的创新性技术 CRISPR如何适应靶向性并摧毁其它致病性基因，包括癌基因等。研究者Mohamed Fareh指出，DNA作为生物体遗传信息的基础，是每个细胞的蓝图，而RNA则扮演着信使的角色，负责将DNA的信息转录并传递给蛋白质合成机制，从而产生对健康细胞、癌细胞乃至致病性病毒至关重要的蛋白质。

在癌症的发病机制中，异常的DNA变异常常是罪魁祸首，而靶向这些有害的RNA，则如同切断了癌症的供应链，从根本上阻断了肿瘤细胞的生长和扩散。目前研究人员意识到靶向作用致病性RNA，尤其是癌基因相关的RNA，将极大改变我们对抗癌症等顽疾的策略，然而，长期以来，缺乏高精度、高效率的特异性工具成为了这一领域发展的瓶颈。

Cas9蛋白，作为CRISPR系统中的关键执行者，犹如一把精准的剪刀，能够在DNA的特定位置进行切割，从而剔除致病基因片段。然而，Cas9的 剪切 并非完美无缺，其在执行任务时偶尔会误伤健康的DNA，这一局限性限制了其在医学领域的广泛应用。面对这一挑战，科学家们将目光转向了CRISPR家族中的另一位成员 Cas13b，研究者发现，Cas13b蛋白能以高精度切割RNA且不会损伤DNA。

破坏致癌RNA有望帮助开发人类个体化疾病疗法

图片来源：Nature Structural Molecular Biology (2024). DOI:10.1038/s41594-024-01336-0

研究者Fareh强调，他们研究团队5年来一直致力于重新工程化设计并改造Cas13b工具。最初，Cas13b被设计用于沉默SARS-CoV-2病毒，以应对COVID-19大流行的挑战，然而，这一初始版本在实际应用中暴露出效率低下和易出错的问题，促使研究团队寻求更优的解决方案。

在这项最新研究中，研究人员利用了一种称之为单碱基平铺筛选（Single-Base Tiled screening）的方法和计算机分析技术，深入探究了Cas13b在实验室培养的人类细胞中切割目标RNA的机制。通过优化新的设计参数，研究人员升级了Cas13b设计，使得其能够以更高的精度消除异常RNA，包括那些与癌症相关的RNA，同时最大限度地减少了对健康细胞中RNA的非特异性切割。

Fareh博士对这一成果表达了极大的兴奋之情，他表示： 我们已经解决了技术上的关键难题，并且阐明了如何在不损伤健康RNA的前提下，让Cas13b精确地识别并消除异常RNA。这一成就为Cas13b在癌症治疗等领域的应用奠定了坚实的基础。 为了进一步推动Cas13b技术在科学界和医学界的广泛应用，研究团队还开发了一个在线工具，能够准确预测Cas13b在特定RNA序列上的切割位点，为靶向一系列致病性RNA，包括癌症相关RNA，提供了精确的指南。

近年来，基于mRNA的COVID-19疫苗的成功应用，极大地促进了RNA技术在生物学和医学研究领域的复兴。Cas13b作为RNA编辑领域的新兴力量，其在治疗人类癌症等疾病方面展现出的巨大潜力，正逐渐被学术界和产业界所认可。随着研究的深入和技术的成熟，Cas13b有望成为个体化医疗和精准治疗领域的一把利器，为患者带来更安全、更有效的治疗方案，开启癌症治疗的新篇章。（100yiyao.com）

参考文献：

Hu, W., Kumar, A., Ahmed, S.F.et al..Nat Struct Mol Biol (2024). doi：10.1038/s41594-024-01336-0

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